Евразийский сервер публикаций
Евразийский патент на изобретение № 006656
| Библиографические данные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Формула [ENG] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
(57) - формула изобретения, действующая на территории Договаривающихся государств, для которых ниже не указана особая редакция формулы:
1. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где -a1=a2-a3=a4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
n равен 0, 1, 2, 3 или 4, и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (a-1), то n может быть также равен 5; m равен 1, 2, 3, и в случае, когда -b1=b2-b3=b4- представляет собой (b-1), то m может быть также равен 4; R1 представляет собой водород; арил; формил; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкил; C1-6алкилоксикарбонил; C1-6алкил, замещенный формилом, C1-6алкилкарбонилом, C1-6алкилоксикарбонилом, C1-6алкилкарбонилокси; C1-6алкилокси-C1-6алкилкарбонил, замещенный C1-6алкилоксикарбонилом; каждый R2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, C1-6алкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R6, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, C(=NH)R6 или радикал формулы
где каждый A1 независимо представляет собой N, CH или CR6 и A2 представляет собой NH, O, S или NR6; X1 представляет собой -NR5, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4алкандиил, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4алкандиил- или -C1-4алкандиил-X2-; X2 представляет собой -NR5, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; X3 представляет собой -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4алкандиил-, -C1-4алкандиил-X2a-, -C1-4алкандиил-X2b-C1-4алкандиил-, -C(=N-OR8)-C1-4алкандиил-; причем X2a представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p- и X2b представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 представляет собой галоген, гидрокси, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкил, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонил, C1-6алкилоксикарбонил, C1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или R7; R5 представляет собой водород; арил; формил; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкил; C1-6алкилоксикарбонил; C1-6алкил, замещенный формилом, C1-6алкилкарбонилом, C1-6алкилоксикарбонилом или C1-6алкилкарбонилокси; C1-6алкилокси-C1-6алкилкарбонил, замещенный C1-6алкилоксикарбонилом; R6 представляет собой C1-4алкил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или полигалоген-C1-4алкил; R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, формила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a или R7a-C1-4алкила; R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трицикличесъшщ насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, формила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8); R8 представляет собой водород, C1-4алкил, арил или арил-C1-4алкил; R9 и R10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; или R9 и R10 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы
R11 представляет собой циано; C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или аминокарбонилом; C1-4алкилкарбонил; C1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; R12 представляет собой водород или C1-4алкил; R13 и R14, каждый независимо, представляют собой C1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом; R15 представляет собой C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; R16 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7; р равно 1 или 2; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, R7 или -X3-R7. 2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7 и у которого 2 атома водорода, связанные у одного и того же атома углерода, заменены на C1-4алкандиил; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C2-6алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C2-6алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; R4 представляет собой галоген, гидрокси, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкил, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонил, C1-6алкилоксикарбонил, C1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино; R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, R7a, -X3-R7a или R7a-C1-4алкила; R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила; R9 и R10, каждый независимо, представляют сосющ водород; гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7. 3. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу
где -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' равен 0, 1, 2 или 3, и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (a-1), n' может быть также равно 4; R2' представляет собой галоген, C1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметилокси, циано, аминокарбонил, C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; при условии, что R2' находится в пара-положении относительно части NR1. 4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее формулу
где -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' и R2' имеют значения, указанные в п.3. 5. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее формулу
где R1, R2, R3, R4 и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' и R2' имеют значения, указанные в п.3. 6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C2-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1. 7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбониыр, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1. 8. Соединение по любому из пп.6 или 7, где R3 представляет собой -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой этил, замещенный циано. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где R3 представляет собой C2-6алкенил, замещенный циано. 11. Соединение по любому из пп.3-10, где R2' представляет собой циано, аминокарбонил или C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом. 12. Соединение по п.11, где R2' представляет собой циано. 13. Соединение по любому из пп.3-12, где n' равно 0. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 2. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой C1-6алкил. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой NH. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой водород. 18. Соединение по п.1, имеющее следующую структурную формулу:
его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма. 19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E), его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или четвертичный амин. 20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E) или его фармацевтически приемлемая соль. 21. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E) или его N-оксид. 22. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E). 23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека). 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека). 25. Применение соединения по п.24 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения резистентной к лекарственному средству ВИЧ-инфекции. 26. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22. 27. Способ получения фармацевтической композиции по п.26, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество соединения, указанного в любом из пп.1-22, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 28. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III)
где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, и R1, R2, R3, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм N-оксидов или четвертичных аминов. 29. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (XI) с реагентами Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), представляющими собой подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей соли и подходящего растворителя
где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, Rc представляет собой водород или C1-4алкил, Rc' представляет собой водород, C1-4алкил или R7, при условии, что CRc'=CRc ограничен C2-6алкенилом, и Rb представляет собой (фенил)3P+-Cl- или (CH3CH2-O)2P(=O)-, и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм N-оксидов или четвертичных аминов. 30. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечеэшш ВИЧ-инфекции, содержащий (a) соединение по любому одному из пп.1-22 и (b) другое антиретровирусное соединение. 31. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента (a) соединение по любому одному из пп.1-22 и (b) другое антиретровирусное соединение. 32. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и W3 представляет собой подходящую удаляемую группу. 33. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1. 34. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и C2-6алкенил' представляет собой C2-6алкенил, необязательно замещенный циано. 35. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и C2-6алкенил' представляет собой C2-6алкенил, необязательно замещенный циано. 36. Соединение формулы
его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R4 и X1 имеют значения, указанные в п.1, при условии, что 3-(3,4,5-триметоксифенил)-2-пропенилнитрил исключен.
(57) - редакция формулы изобретения, действующая на территории RU 1. Соединение формулы
-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
n равен 0, 1, 2, 3 или 4, и в случае, когда -a1=a2-а3=а4- представляет собой (а-1), то n может быть также равен 5;
R11 представляет собой циано; C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или аминокарбонилом; C1-4алкилкарбонил; C1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; 2. Соединение по п.1, где 3. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу 4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее формулу 5. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее формулу 6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; С2-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -С(=O)-NR9aR10, -С(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-С1-6алкила или R7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -Х3-R7; при этом R9aпредставляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1. 7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -С(=O)-NR9aR10, -С(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, С(=O)-C1-6алкила или R7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -Х3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1. 8. Соединение по любому из пп.6 или 7, где R3 представляет собой -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -С(=O)-С1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6алкила или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -Х3-R7. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой этил, замещенный циано. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где R3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный циано. 11. Соединение по любому из пп.3-10, где R2' представляет собой циано, аминокарбонил или C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом. 12. Соединение по п.11, где R2'представляет собой циано. 13. Соединение по любому из пп.3-12, где n' равно 0. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 2. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой C1-6алкил. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1представляет собой NH. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой водород. 18. Соединение по п.1, имеющее следующую структурную формулу: 19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е), его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или четвертичный амин. 20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е) или его фармацевтически приемлемая соль. 21. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е) или его N-оксид. 22. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е). 23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека). 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека). 25. Применение соединения по п.24 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения резистентной к лекарственному средству ВИЧ-инфекции. 26. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22. 27. Способ получения фармацевтической композиции по п.26, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество соединения, указанного в любом из пп.1-22, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 28. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) 29. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (XI) с реагентами Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), представляющими собой подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей соли и подходящего растворителя 30. Соединение формулы 31. Соединение формулы 32. Соединение формулы 33. Соединение формулы 34. Соединение формулы Загрузка данных... 
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Публикации документа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
тит.лист
| Назад | Новый поиск |