Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент на изобретение № 047735

Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

047735

(21) Номер евразийской заявки

201892040

(22) Дата подачи евразийской заявки

2017.03.24

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07K 16/28 (2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2019.04.30 Бюллетень № 04 тит.лист, описание

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2024.09.02 Бюллетень № 09 тит.лист, описание

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

62/313,460

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2016.03.25

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

US

(86) Номер и дата подачи международной заявки

US2017/024148

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2017/165851 2017.09.28

(71) Сведения о заявителе(ях)

СИДЖЕН ИНК. (US)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Мао Юйньюй, Моквист Филип, Чоудхури Анусуя, Даблдэй Вендел (US)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

СИДЖЕН ИНК. (US)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Медведев В.Н. (RU)

(54) Название изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕГИЛИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ-ЛИНКЕР И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Формула [ENG]
(57) 1. Способ получения промежуточного соединения лекарственный препарат-линкер формулы ID:
Zoom in
или его соли,
где D представляет собой звено лекарственного препарата ауристатина,
каждый из L1 и L3 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-С20-алкилена;
R7 представляет собой необязательно замещенный C1-C8-алкил;
Z1 представляет собой применимую аминозащитную группу;
RC представляет собой C1-C8-алкил; и
нижний индекс n составляет от 2 до 24,
включающий стадии:
(c) приведение в контакт промежуточного соединения лекарственный препарат-линкер формулы IC с реактивом Гриньяра или галогенидом алкоксимагния в пригодном спиртосодержащем растворителе,
где промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер формулы IC имеет структуру:
Zoom in
где каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-C8-алкил или необязательно замещенный C6-C10-арил, так что R6C(=O)- образует сложноэфирную функциональную группу, которая является пригодной защитной группой для гидроксила; и
остальные переменные группы являются такими, как описано ранее;
причем указанное приведение в контакт с реактивом Гриньяра или галогенидом алкоксимагния обеспечивает селективное удаление защитных групп для гидроксила с образованием соединения формулы ID; и
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(С1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил) (NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточные соединения лекарственный препарат-линкер формулы IC и формулы ID имеют структуры формулы IIC и формулы IID:
Zoom in
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру:
Zoom in
где волнистая линия означает ковалентное связывание D с остальной частью соединения лекарственный препарат-линкер или промежуточного соединения лекарственный препарат-линкер;
R11 выбран из группы, состоящей из H и C1-C8-алкила,
R12 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C3-C8-карбоцикла, C6-C10-арила, C1-C8-алкил-C6-C10-арила, C1-C8-алкил-(C3-C8-карбоцикла), C3-C8-гетероцикла и C1-C8-алкил-(C3-C8-гетероцикла);
R13 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C3-C8-карбоцикла, C6-C10-арила, C1-C8-алкил- C6-C10-арила, C1-C8-алкил-(C3-C8-карбоцикла), C3-C8-гетероцикла и C1-C8-алкил-(C3-C8-гетероцикла);
R14 выбран из группы, состоящей из H и метила;
или R13 и R14 вместе образуют карбоциклическое кольцо и имеют формулу -(CRaRb)n-, где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила и C3-C8-карбоцикла, и n выбрано из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5 и 6;
R15 выбран из группы, состоящей из H и C1-C8-алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, C3-C8-карбоцикла, C6-C10-арила, C1-C8-алкил- C6-C10-арила, С1-C8-алкил-(C3-C8-карбоцикла), C3-C8-гетероцикла и C1-C8-алкил-(C3-C8-гетероцикла);
каждый R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, ОН, C1-C8-алкила, C3-C8-карбоцикла и O-(C1-C8-алкила);
R18 выбран из группы, состоящей из H и C1-C8-алкила;
R19 выбран из группы, состоящей из -C(R17)2-C(R17)2-C6-C10-арила, -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8-гетероцикла), -C(R17)2-C(O)-ZR20 и -C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8-карбоцикла);
R20 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8-алкила, необязательно замещенного C6-C10-арила, необязательно замещенного C5-C10-гетероарила и C3-C8-гетероциклила;
Z представляет собой -O- или -NH-, или
Z- представляет собой -O-, и R20 представляет собой C1-C4-алкил, или Z представляет собой -NH-, и R20 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный C5-C6-гетероарил, и
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил) (NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что R11 представляет собой метил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру формулы DE-1, DE-2, DF-1 или DF/E-3:
Zoom in
Zoom in
где R13 представляет собой изопропил или -CH2-CH(CH3)2;
R19B представляет собой -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO2H)CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-тиазол, -CH(CH2Ph)-2-пиридил, -CH(CH2-p-Cl-Ph), CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, CH(CH2CH2SCH3)C(=O) NH-3-хинолил или -CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph; и
Ar представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил или необязательно замещенный C3-C8-гетероциклил, в частности необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 2-пиридил,
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил)(NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что D имеет структуру
Zoom in
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что Z1 представляет собой защитную FMOC.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что нижний индекс n составляет от 8 до 16.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что нижний индекс n равен 12.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что реактив Гриньяра в пригодном спиртосодержащем растворителе имеет формулу RgMgX, и галогенид алкоксимагния в пригодном спиртосодержащем растворителе имеет формулу RgOMgX, где Rg представляет собой C1-C4-алкил или фенил; и X представляет собой I, Br или Cl.
11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что реактив Гриньяра представляет собой MeMgI или MeMgCl, галогенид алкоксимагния представляет собой MeOMgI или MeOMgCl, и спиртосодержащий растворитель содержит C1-C4-спирт.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что спиртосодержащий растворитель представляет собой смесь 1:1 (об./об.) метанола и ТГФ.
13. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер, имеющее структуру формулы 4, формулы 5 или формулы 6:
Zoom in
Zoom in
или его соль, где
D представляет собой звено лекарственного препарата ауристатина;
L1 и L3 независимо выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C20-алкилена;
R6 представляет собой необязательно замещенный C1-C8-алкил или необязательно замещенный C6-C10-арил, так что R6C(=O)- образует сложноэфирную функциональную группу, которая является пригодной защитной группой для гидроксила,
R7 представляет собой C1-C8-алкил, так что -OR7 образует сложноэфирную функциональную группу, которая является пригодной защитной группой для карбоновой кислоты;
RC представляет собой C1-C8-алкил; и
нижний индекс n составляет от 1 до 24; и
Z1 и Z2 независимо представляют собой первую и вторую пригодную аминозащитную группу,
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил)(NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
14. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по п.13, отличающееся тем, что Z2 представляет собой MMTr, и/или соединение формулы 4, формулы 5 или формулы 6, и имеет структуру
Zoom in
соответственно, или его соль.
15. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по п.13 или 14, отличающееся тем, что промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер формулы 4, формулы 5 или формулы 6, или его соль, имеет структуру
Zoom in
соответственно, где
R1 представляет собой H или C1-C4-алкил;
R2 представляет собой H, C1-C4-алкил или -CH2-R3;
R3 представляет собой C6-C10-арил или C3-C8-гетероциклил; и
T выбран из группы, состоящей из -CH(OR4)-R5 и -C(=O)-OR4, где R4 представляет собой H, C1-C4-алкил, и R5 представляет собой C6-C10-арил или C3-C6-гетероарил,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
16. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по п.13 или 14, отличающееся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру формулы DE-1, DE-2, DF-1 или DF/E-3:
Zoom in
где
R13 представляет собой изопропил или -CH2-CH(CH3)2; и
R19B представляет собой -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO2H)CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-триазол, -CH(CH2Ph)-2-пиридил, -CH(CH2-п-Cl-Ph), -CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-хинолил или -CH(CH2Ph)C(=O)NH-п-Cl-Ph, и
Ar представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил или необязательно замещенный C3-C8-гетероциклил, в частности необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 2-пиридил,
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил) (NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
17. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по п.16, отличающееся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру формулы DF/E-3.
18. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по любому из пп.13-17, отличающееся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру
Zoom in
19. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по любому из пп.13-15, отличающееся тем, что каждый из R6 и R7 независимо представляет собой C1-C4-алкил, в частности каждый из R6 и R7 представляет собой метил, или каждый из R6 и R7 представляет собой этил.
20. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по п.15, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород или метил; R2 представляет собой водород; и T представляет собой -CH(OR4)-R5; где R4 представляет собой водород или метил, и R5 представляет собой C6-C10-арил, в частности R1 представляет собой метил, R2 представляет собой H, и T представляет собой -CH(OH)-Ph, и/или Z1 представляет собой FMOC.
21. Промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер по любому из пп.13-15, отличающееся тем, что промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер формулы 4, формулы 5 или формулы 6 имеет структуру:
Zoom in
соответственно.
22. Композиция, содержащая промежуточное соединение лекарственный препарат-линкер формулы 7, имеющее структуру:
Zoom in
или его соль,
где D представляет собой звено лекарственного препарата ауристатина,
каждый из L1 и L3 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C20-алкилена;
R7 представляет собой необязательно замещенный C1-C8-алкил;
Z1 представляет собой применимую аминозащитную группу;
RC представляет собой C1-C8-алкил; и
нижний индекс n составляет от 2 до 24, и
причем указанная композиция дополнительно содержит не более чем 11 мас.% промежуточного соединения лекарственный препарат-линкер формулы 7A, имеющего структуру:
Zoom in
или его соль,
где переменные группы являются такими, как определено ранее,
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил) (NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что промежуточные соединения лекарственный препарат-линкер формулы 7 и формулы 7A, или их соли, имеют структуры:
Zoom in
соответственно.
24. Композиция по п.22 или 23, отличающаяся тем, что Z1 представляет собой FMOC.
25. Композиция по п.22, 23 или 24, отличающаяся тем, что композиция содержит не более чем 5,5 мас.% промежуточного соединения лекарственный препарат-линкер формулы 7A.
26. Композиция по любому из пп.22-25, отличающаяся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру формулы DE-1, DE-2, DF-1 или DF/E-3:
Zoom in
где
R13 представляет собой изопропил или -CH2-CH(CH3)2; и
R19B представляет собой -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO2H)CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-триазол, -CH(CH2Ph)-2-пиридил, -CH(CH2-п-Cl-Ph), -CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, CH(CH2CH2SCH3)C(=O) NH-3-хинолил или -CH(CH2Ph)C(=O)NH-п-Cl-Ph, и
Ar представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил или необязательно замещенный C3-C8-гетероциклил, в частности необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 2-пиридил,
где необязательно замещенные группы имеют один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C6-C24-арила, C5-C24-гетероарила, C1-C20-алкокси, C6-C24-арилокси, галогена, C1-C20-фторалкокси, NH2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, NH(трет-бутилоксикарбонил) (NHBoc), C1-C6-аминоалкила и C1-C6-аминоалкил-Boc,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S.
27. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру формулы DF/E-3.
28. Композиция по любому из пп.23-27, отличающаяся тем, что звено лекарственного препарата ауристатина (D) имеет структуру:
Zoom in
29. Композиция по любому из пп.23-25, отличающаяся тем, что промежуточные соединения лекарственный препарат-линкер формулы 7 и формулы 7A, или их соли имеют структуры:
Zoom in
соответственно, где
Z1 представляет собой FMOC;
R1 представляет собой H или C1-C4-алкил;
R2 представляет собой H, C1-C4-алкил или -CH2-R3;
R3 представляет собой C6-C10-арил или C3-C8-гетероциклил; и
T выбран из группы, состоящей из -CH(OR4)-R5 и -C(=O)-OR4, где R4 представляет собой H, C1-C4-алкил и R5 представляет собой C6-C10-арил или C3-C6-гетероарил,
где группы гетероарила и гетероциклила содержат один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S.
30. Композиция по п.29, отличающаяся тем, что n равен 8 или 12.
31. Композиция по п.29 или 30, отличающаяся тем, что
R2 представляет собой водород; и
Т представляет собой -CH(OR4)-R5, где R4 представляет собой водород или метил, и R5 представляет собой C6-C10-арил.
32. Композиция по любому из пп.29-31, отличающаяся тем, что
R2 представляет собой водород; и
T представляет собой CH(OH)-Ph.
33. Композиция по любому из пп.29-32, отличающаяся тем, что промежуточные соединения лекарственный препарат-линкер формулы 7 и формулы 7A, или их соли имеют структуры:
Zoom in
Zoom in

Загрузка данных...

Назад Новый поиск