(57) 1. Способ репарации разрыва ДНК в одной или более геномных областях-мишенях по пути направленной гомологией репарации (HDR), включающий
введение в одну или более клеток, которые включают одну или более геномных областей-мишеней, системы редактирования генома и соединения, выбранного из группы, состоящей из

и любой их комбинации, или его фармацевтически приемлемой соли,
где система редактирования генома взаимодействует с нуклеиновой кислотой(ами) геномных областей-мишеней, приводя к образованию разрыва ДНК, и где разрыв ДНК восстанавливается, по меньшей мере частично, по пути HDR.
2. Способ ингибирования или подавления репарации разрыва ДНК в одной или более геномных областях-мишенях по пути негомологичного соединения концов (NHEJ), включающий
введение в одну или более клеток, которые включают одну или более геномных областей-мишеней, системы редактирования генома и соединения, выбранного из группы, состоящей из

и любой их комбинации, или его фармацевтически приемлемой соли,
где система редактирования генома взаимодействует с нуклеиновой кислотой(ами) одной или более геномных областей-мишеней, приводя к разрыву ДНК, и где репарация разрыва ДНК по пути NHEJ ингибирована или подавлена.
3. Способ изменения экспрессии одного или более генов или белков, включающий
введение в одну или более клеток, которые включают одну или более геномных областей-мишеней, системы редактирования генома и соединения, выбранного из группы, состоящей из


и любой их комбинации, или его фармацевтически приемлемой соли,
где система редактирования генома взаимодействует с нуклеиновой кислотой(ами) одной или более геномных областей-мишеней гена(ов)-мишени(ей), приводя к редактированию одной или более геномных областей-мишеней, и где редактирование изменяет экспрессию нижестоящего гена(ов) и/или белка(ов), связанного с геном(ами)-мишенью(ями).
4. Способ по п.1 или 2, где разрыв ДНК включает двухцепочечный разрыв (ДЦР) ДНК.
5. Способ по п.1, где эффективность редактирования геномных областей-мишеней в одной или более клетках увеличена по сравнению с эффективностью редактирования в идентичной в других отношениях клетке или клетках, но без соединения; или где эффективность репарации разрыва ДНК в геномных областях-мишенях в одной или более клетках по пути HDR увеличена по сравнению с эффективностью репарации в идентичной в других отношениях клетке или клетках, но без соединения.
6. Способ по п.2, где эффективность ингибирования или подавления репарации разрыва ДНК в геномных областях-мишенях в одной или более клетках по пути NHEJ увеличена по сравнению с эффективностью в идентичной в других отношениях клетке или клетках, но без соединения.
7. Способ по п.5 или 6, где:
(i) указанная эффективность увеличена по меньшей мере в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 25 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз или 100 раз по сравнению с эффективностью в идентичной в других отношениях клетке или клетках, но без соединения; и/или
(ii) указанная эффективность измеряется частотой направленной интеграции полинуклеотида; или
(iii) указанная эффективность измеряется частотой направленного мутагенеза, необязательно где направленный мутагенез включает точечные мутации, делеции и/или вставки.
8. Способ по п.3, где экспрессия нижестоящего гена(ов) и/или белка(ов), связанного с геном(ами)-мишенью(ями), повышена по сравнению с исходным уровнем экспрессии в одной или более клетках до введения, необязательно где указанная экспрессия повышена по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 1 раз, 1,5 раза, 2 раза, 2,5 раза, 3 раза, 3,5 раза, 4 раза, 4,5 раза, 5 раз или 10 раз по сравнению с исходным уровнем экспрессии в одной или более клеток до введения; или
где экспрессия нижестоящего гена(ов) и/или белка(ов), связанного с геном(ами)-мишенью(ями), снижена по сравнению с исходным уровнем экспрессии в одной или более клетках до введения, необязательно где экспрессия гена снижена по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по сравнению с исходным уровнем экспрессии в одной или более клетках до введения.
9. Способ по п.3, где:
(i) экспрессия нижестоящего гена(ов) и/или белка(ов), связанного с геном(ами)-мишенью(ями), в одной или более клетках по существу устранена.
10. Способ по любому из пп.1-9, где одна или более клеток являются:
(i) культивируемыми клетками; или
(ii) клетками in vivo в организме; или
(iii) клетками ex vivo из организма;
необязательно где организмом является млекопитающее или человек.
11. Способ по любому из пп.1-10, где систему редактирования генома и соединение вводят:
(i) одним и тем же путем или
(ii) разными путями, необязательно где систему редактирования генома вводят внутривенно, а соединение вводят перорально.
12. Способ по любому из пп.1-11, где система редактирования генома выбрана из системы на основе мегануклеазы, системы на основе цинк-пальцевой нуклеазы (ZFN), системы на основе подобной активаторам транскрипции эффекторной нуклеазы (TALEN), системы на основе CRISPR или системы на основе NgAgo, необязательно где система редактирования генома является системой на основе CRISPR.
13. Способ по п.12, где система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas или системой CRISPR-Cpf, необязательно где:
(i) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas и где система CRISPR-Cas содержит: (а) по меньшей мере один элемент гидовой РНК, содержащий: (i) направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую направляющую РНК; и (ii) активаторную РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, которая способна гибридизоваться с направляющей РНК, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую активаторную РНК; и (b) элемент белка Cas, содержащий белок Cas или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую белок Cas; дополнительно необязательно где:
(а) указанная направляющая РНК и активаторная РНК слиты в виде одной молекулы; или
(b) белок Cas является белком Cas9 II типа, дополнительно необязательно где белок Cas9 представляет собой SaCas9, SpCas9, SpCas9n, CAS9-HF, Cas9-H840A, FokI-dCas9 или D10A никазу или их любые комбинации, или
(ii) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cpf, и где система CRISPR-Cpf содержит: (а) по меньшей мере один элемент гидовой РНК или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую элемент гидовой РНК, где гидовая РНК содержит направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях; и (b) элемент белка Cpf, содержащий белок Cpf или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую белок Cpf.
14. Способ по любому из пп.1-13, где систему редактирования генома доставляют одним или более векторами, необязательно где один или более векторов выбраны из вирусных векторов, плазмид или оцДНК, дополнительно необязательно где вирусные векторы выбраны из группы, состоящей из ретровирусных, лентивирусных, аденовирусных векторов, векторов на основе аденоассоциированного вируса и вируса простого герпеса.
15. Способ по любому из пп.1-14, где систему редактирования генома доставляют:
(i) синтетической РНК или
(ii) наносоставом.
16. Способ по п.3, где клетка синхронизирована в S или G₂ фазе клеточного цикла.
17. Способ по п.3, где одна или более клеток, которые подвергают введению или контакту с указанным соединением, имеют повышенную выживаемость по сравнению с одной или более клетками, которые не были подвергнуты введению или контакту с указанным соединением.
18. Способ по п.3, где систему редактирования генома и соединение вводят в одну или более клеток одновременно.
19. Способ по п.3, где систему редактирования генома и соединение вводят в одну или более клеток последовательно.
20. Способ по п.3, где систему редактирования генома вводят в одну или более клеток до соединения.
21. Способ по п.3, где соединение вводят в одну или более клеток до системы редактирования генома.
22. Композиция для редактирования одной или более геномных областей-мишеней, содержащая
систему редактирования генома и
соединение, выбранное из группы, состоящей из

и любой их комбинации, или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Композиция по п.22, где система редактирования генома является системой на основе CRISPR, необязательно где система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas или системой CRISPR-Cpf, необязательно где:
(i) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas и где система CRISPR-Cas содержит:
(а) по меньшей мере один элемент гидовой РНК, содержащий: (i) направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую направляющую РНК; и (ii) активаторную РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, которая способна гибридизоваться с направляющей РНК, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую активаторную РНК; и (b) элемент белка Cas, содержащий белок Cas, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую белок Cas, дополнительно необязательно где:
(a) белок Cas является белком Cas9 II типа; или
(b) белок Cas9 представляет собой SaCas9, SpCas9, SpCas9n, CAS9-HF, Cas9-H840A, FokI-dCas9 или D10A никазу или их любую комбинацию; или
(ii) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cpf, и где система CRISPR-Cpf содержит: (а) направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую направляющую РНК; и (b) элемент белка Cpf, содержащий белок Cpf, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую белок Cpf.
24. Композиция по п.22 или 23, где система редактирования генома включена или упакована в одном или более векторах, необязательно где один или более векторов выбраны из вирусных векторов, плазмид или оцДНК, дополнительно необязательно где вирусные векторы выбраны из группы, состоящей из ретровирусных, лентивирусных, аденовирусных векторов, векторов на основе аденоассоциированного вируса и вируса простого герпеса.
25. Композиция по п.22, где система редактирования генома является системой на основе мегануклеазы, системой на основе цинк-пальцевой нуклеазы (ZFN), системой на основе подобной активаторам транскрипции эффекторной нуклеазы (TALEN), системой на основе CRISPR или системой на основе NgAgo.
26. Набор для редактирования одной или более геномных областей-мишеней, содержащий
систему редактирования генома и
соединение, выбранное из группы, состоящей из

и любой их комбинации, или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Набор по п.26, где система редактирования генома является системой на основе CRISPR, необязательно где система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas или системой CRISPR-Cpf, необязательно где:
(i) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cas, и где система CRISPR-Cas содержит: (а) по меньшей мере один элемент гидовой РНК, содержащий: (i) направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую направляющую РНК; и (ii) активаторную РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, которая способна гибридизоваться с направляющей РНК, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую активаторную РНК; и (b) элемент белка Cas, содержащий белок Cas или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую белок Cas, дополнительно необязательно где:
(a) белок Cas является белком Cas9 II типа; или
(b) белок Cas9 представляет собой SaCas9, SpCas9, SpCas9n, CAS9-HF, Cas9-H840A, FokI-dCas9 или D10A никазу или их любую комбинацию; или
(ii) система на основе CRISPR является системой CRISPR-Cpf, и где система CRISPR-Cpf содержит: (а) направляющую РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, по существу комплементарную нуклеотидной последовательности в одной или более геномных областях-мишенях, или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую направляющую РНК; и (b) элемент белка Cpf, содержащий белок Cpf или нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность(и), кодирующую белок Cpf.
28. Набор по п.26 или 27, где система редактирования генома включена или упакована в одном или более векторах, необязательно где один или более векторов выбраны из вирусных векторов, плазмид или оцДНК, дополнительно необязательно где вирусные векторы выбраны из группы, состоящей из ретровирусных, лентивирусных, аденовирусных векторов, векторов на основе аденоассоциированного вируса и вируса простого герпеса.
29. Набор по п.26, где система редактирования генома является системой на основе мегануклеазы, системой на основе цинк-пальцевой нуклеазы (ZFN), системой на основе подобной активаторам транскрипции эффекторной нуклеазы (TALEN), системой на основе CRISPR или системой на основе NgAgo.

---