(57) 1. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие тяжелую и легкую цепи, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают
CDR1 тяжелой цепи (НС), имеющий последовательность SEQ ID NO: 15, CDR2 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 16, и CDR3 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 17; и
CDR1 легкой цепи (LC), имеющий последовательность SEQ ID NO: 18, CDR2 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 19, и CDR3 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 20,
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с CSF1R человека.
2. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие тяжелую и легкую цепи, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают
CDR1 тяжелой цепи (НС), имеющий последовательность SEQ ID NO: 21, CDR2 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 22, и CDR3 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 23; и
CDR1 легкой цепи (LC), имеющий последовательность SEQ ID NO: 24, CDR2 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 25, и CDR3 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 26,
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с CSF1R человека.
3. Изолированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие тяжелую и легкую цепи, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент включают
CDR1 тяжелой цепи (НС), имеющий последовательность SEQ ID NO: 27, CDR2 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 28, и CDR3 НС, имеющий последовательность SEQ ID NO: 29; и
CDR1 легкой цепи (LC), имеющий последовательность SEQ ID NO: 30, CDR2 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 31, и CDR3 LC, имеющий последовательность SEQ ID NO: 32,
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с CSF1R человека.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 46.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 46.
6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.5, включающие вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 46.
7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.5, включающие вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 99% идентична SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 46.
8. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 10;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 46;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 46;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 47;
(e) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 47; или
(f) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 47.
9. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 10;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 46;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 46;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 47;
(e) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 47; или
(f) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 47.
10. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.2, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 11, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 12;
(b) вариабельную область тяжелой цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 48;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 49;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 50;
(e) вариабельную область тяжелой цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 48;
(f) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 49; или
(g) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 50.
11. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.2, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 11, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 12;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 48;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 49;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 50;
(e) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 48;
(f) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 49; или
(g) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 43, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 50.
12. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.3, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 14;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 51;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 52;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 45, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 51; или
(e) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 45, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность SEQ ID NO: 52.
13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.3, включающие:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 14;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 51;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 52;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 45, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 51; или
(e) вариабельную область тяжелой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 45, и вариабельную область легкой цепи, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 52.
14. Антитело по п.4, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 60.
15. Антитело по пп.1, 4 или 5, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 60.
16. Антитело по пп.1, 4 или 5, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 97% идентична SEQ ID NO: 60.
17. Антитело по пп.1, 4 или 5, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 99% идентична SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 99% идентична SEQ ID NO: 60.
18. Антитело по п.4, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 61.
19. Антитело по пп.1, 4 или 5, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 61.
20. Антитело по п.10, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 56, и легкую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 62.
21. Антитело по п.2, 10 или 11, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 56, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 62.
22. Антитело по п.12, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 58, и легкую цепь, включающую последовательность SEQ ID NO: 65.
23. Антитело по пп.3, 12 или 13, включающее тяжелую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 58, и легкую цепь, включающую последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 65.
24. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент:
(a) связываются с CSF1R макака-крабоеда;
(b) блокируют лиганд, связывающийся с CSF1R;
(c) блокируют CSF1, связывающийся с CSF1R;
(d) блокируют IL34, связывающийся с CSF1R;
(e) ингибируют индуцируемое лигандом фосфорилирование CSF1R;
(f) ингибируют индуцируемое CSF1 фосфорилирование CSF1R;
(g) ингибируют индуцируемое IL34 фосфорилирование CSF1R;
(h) связываются с человеческим CSF1R с аффинностью (K_D) меньше 1 нМ и/или
(i) ингибируют пролиферацию и/или реакции выживания моноцитов в присутствии CSF1 или IL34.
25. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13 или 24, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются химерными.
26. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-24, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются гуманизированными.
27. Антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13 или 24, где указанный антигенсвязывающий фрагмент выбран из Fab, Fv, scFv, Fab' и (Fab')₂.
28. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-26, где указанное антитело выбрано из IgA, IgG и IgD.
29. Антитело по п.28, где указанное антитело представляет собой IgG4.
30. Антитело по п.29, где константная область тяжелой цепи IgG4 содержит мутацию S241P.
31. Антитело по любому из пп.1-26 или 28-30, где указанное антитело содержит полноразмерные тяжелую и легкую цепи.
32. Фармацевтическая композиция для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний или остеолитического разрежения кости, включающая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов.
33. Композиция для экспрессирования антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в клетке-хозяине, содержащая первую нуклеиновую кислоту и вторую нуклеиновую кислоту, где первая нуклеиновая кислота содержит первую полинуклеотидную последовательность и вторая нуклеиновая кислота содержит вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1, 4-9, 14-19 или 24-31.
34. Изолированная нуклеиновая кислота, содержащая первую полинуклеотидную последовательность и вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1, 4-9, 14-19 или 24-31.
35. Композиция для экспрессирования антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в клетке-хозяине, содержащая первую нуклеиновую кислоту и вторую нуклеиновую кислоту, где первая нуклеиновая кислота содержит первую полинуклеотидную последовательность и вторая нуклеиновая кислота содержит вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.2, 10, 11, 20, 21 или 24-31.
36. Изолированная нуклеиновая кислота, содержащая первую полинуклеотидную последовательность и вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.2, 10, 11, 20, 21 или 24-31.
37. Композиция для экспрессирования антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в клетке-хозяине, содержащая первую нуклеиновую кислоту и вторую нуклеиновую кислоту, где первая нуклеиновая кислота содержит первую полинуклеотидную последовательность и вторая нуклеиновая кислота содержит вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.3, 12, 13 или 22-31.
38. Изолированная нуклеиновая кислота, содержащая первую полинуклеотидную последовательность и вторую полинуклеотидную последовательность, где первая полинуклеотидная последовательность и вторая полинуклеотидная последовательность кодируют тяжелую цепь и легкую цепь соответственно антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.3, 12, 13 или 22-31.
39. Изолированная нуклеиновая кислота, содержащая полинуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 53.
40. Изолированная нуклеиновая кислота, содержащая полинуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 60.
41. Композиция для экспрессирования изолированного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в клетке-хозяине, содержащая изолированную нуклеиновую кислоту, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 53, и изолированную нуклеиновую кислоту, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 60.
42. Клетка-хозяин для экспрессии антитела по любому из пп.1-31, включающая композицию по пп.33, 35 или 37 или изолированную нуклеиновую кислоту по любому из пп.34, 36 или 38.
43. Клетка-хозяин по п.42, где клетка представляет собой эукариотическую клетку-хозяина или клетку-хозяина млекопитающего.
44. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-31 в лечении рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний или остеолитического разрежения кости.
45. Применение по п.44 для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из рассеянного склероза и ревматоидного артрита.
46. Применение по п.44 для лечения остеолитического разрежения кости, выбранного из остеопороза, индуцированного метастазами остеолитического разрежения кости и индуцированного ревматоидным артритом разрежения кости.
47. Применение по п.44 для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, рака предстательной железы, эндометриального рака, рака мочевого пузыря, рака почки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, увеальной меланомы, фолликулярной лимфомы, почечно-клеточной карциномы, рака шейки матки, рака яичника, рака легкого, колоректального рака, рака мозга, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака печени, лейкемии, лимфомы, болезни Ходжкина, множественной миеломы, меланомы, астроцитомы, рака желудка и аденокарциномы легкого.
48. Применение по п.42, где рак представляет собой рак поджелудочной железы.
49. Фармацевтическая композиция по п.32 для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из рассеянного склероза и ревматоидного артрита.
50. Фармацевтическая композиция по п.32 для лечения остеолитического разрежения кости, выбранного из остеопороза, индуцированного метастазами остеолитического разрежения кости и индуцированного ревматоидным артритом разрежения кости.
51. Фармацевтическая композиция по п.32 для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, рака предстательной железы, эндометриального рака, рака мочевого пузыря, рака почки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, увеальной меланомы, фолликулярной лимфомы, почечно-клеточной карциномы, рака шейки матки, рака яичника, рака легкого, колоректального рака, рака мозга, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака печени, лейкемии, лимфомы, болезни Ходжкина, множественной миеломы, меланомы, астроцитомы, рака желудка и аденокарциномы легкого.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, где рак представляет собой рак поджелудочной железы.

---