(57) 1. Антагонистичное антитело или фрагмент указанного антитела, которые связываются с OX40 человека и содержат CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 1, и CDR2 тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 2, и CDR3 тяжелой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 3; и содержат CDR1 легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 4, и CDR2 легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 6.
2. Антитело по п.1, которое представляет собой антитело мыши, химерное антитело или гуманизированное антитело или его фрагмент.
3. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 58, 59, 79 и 80.
4. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность области, отличной от CDR, вариабельной области тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности области, отличной от CDR, вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 7, 58, 59, 79 или 80.
5. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанное антитело содержит последовательность тяжелой цепи, содержащей последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 35, 36, 37 и 38.
6. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанное антитело содержит последовательность области, отличной от CDR, вариабельной области тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности области, отличной от CDR, вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 35, 36, 37 или 38.
7. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которой является продуктом или получена на основе гена человека, выбранного из группы, состоящей из IGHV2-70*10 (кодирует SEQ ID NO: 19), IGHV2-70*01 (кодирует SEQ ID NO: 20), IGHV2-70*13 (кодирует SEQ ID NO: 21), IGHV2-5*09 (кодирует SEQ ID NO: 22) и IGHV2-70*11 (кодирует SEQ ID NO: 23).
8. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которой является продуктом или получена на основе гена человека IGHV2-70*10 (кодирует SEQ ID NO: 19), и при этом указанный каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с соответствующим каркасным участком вариабельной области тяжелой цепи соответствующего мышиного антитела, причем указанная аминокислотная модификация включает замену аминокислоты в положении, выбранном из группы, состоящей из 23S, 35bG, 48L, 50H, 60N и 62A, при этом положение аминокислоты для каждого члена группы указывается в соответствии с нумерацией по Кабату.
9. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 32, и при этом каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с соответствующим каркасным участком вариабельной области тяжелой цепи соответствующего мышиного антитела, причем указанная аминокислотная модификация включает замену аминокислоты в положении, выбранном из группы, состоящей из 23S, 35bG, 48L, 50Н, 60N и 62A, при этом положение аминокислоты для каждого члена группы указывается в соответствии с нумерацией по Кабату.
10. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 60, 86, 87 и 89.
11. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 45, 46, 47 и 49.
12. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат каркасный участок вариабельной области легкой цепи, аминокислотная последовательность которой является продуктом или получена на основе гена человека, выбранного из группы, состоящей из IGKV3-11*01 (кодирует SEQ ID NO: 24), IGKV1-39*01 (кодирует SEQ ID NO: 25), IGKV1D-39*01 (кодирует SEQ ID NO: 26), IGKV3-11*02 (кодирует SEQ ID NO: 27) и IGKV3-20*01 (кодирует SEQ ID NO: 28).
13. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат каркасный участок вариабельной области легкой цепи, аминокислотная последовательность которой является продуктом или получена на основе гена человека IGKV3-11*01 (кодирует SEQ ID NO: 24), и при этом каркасный участок вариабельной области легкой цепи содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с соответствующим каркасным участком вариабельной области легкой цепи соответствующего мышиного антитела, и причем указанная аминокислотная модификация включает замену аминокислоты в положении, выбранном из группы, состоящей из 1Q, 33M, 34H, 46P, 47W, 54L, 56S и 71Y, при этом положение аминокислоты для каждого члена группы указывается в соответствии с нумерацией по Кабату.
14. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.1, отличающиеся тем, что указанные антитело или его фрагмент содержат последовательность легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот SEQ ID NO: 39, и при этом каркасный участок вариабельной области легкой цепи содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с соответствующим каркасным участком вариабельной области легкой цепи соответствующего мышиного антитела, и причем указанная аминокислотная модификация включает замену аминокислоты в положении, выбранном из группы, состоящей из 1Q, 33M, 34H, 46P, 47W, 54L, 56S и 71Y, при этом положение аминокислоты для каждого члена группы указывается в соответствии с нумерацией по Кабату.
15. Антитело или фрагмент указанного антитела по п.13 или 14, отличающиеся тем, что указанная аминокислотная модификация дополнительно включает делецию аминокислоты в положении 31, при этом положение аминокислоты указывается в соответствии с нумерацией по Кабату.
16. Антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-15, содержащие константные области тяжелой и/или легкой цепи, причем указанная константная область тяжелой цепи человека выбрана из группы, включающей константные области иммуноглобулинов человека IGHG1, не фукозилированный IGHG1 и IGHG4.
17. Антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-16, отличающиеся тем, что указанное антитело или его фрагмент выбраны из группы, включающей моновалентное антитело, полноразмерное антитело, Fab, Fab', Fab'-SH, Fd, Fv, dAb, F(ab')₂, scFv, биспецифические одноцепочечные димеры Fv, диатела, триатела.
18. Антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-17, отличающиеся тем, что указанное антитело содержит вариант области Fc, который содержит по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с областью Fc исходного антитела, при этом указанное антитело, содержащее вариант области Fc, проявляет измененную эффекторную функцию по сравнению с исходным антителом.
19. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-18.
20. Экспрессионный вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п.19.
21. Клетка-хозяин для получения антитела или фрагмента указанного антитела по любому из пп.1-17, содержащая выделенную нуклеиновую кислоту по п.19 или вектор по п.20.
22. Способ получения антитела или фрагмента указанного антитела, которые связываются с OX40 человека, по любому из пп.1-18, включающий культивирование клетки-хозяина по п.21 в условиях, обеспечивающих экспрессию нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело или его фрагмент, и образование антитела или его фрагмента.
23. Композиция для лечения OX40-опосредованного расстройства, содержащая антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Иммуноконъюгат для лечения OX40-опосредованного расстройства, содержащий антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-18, соединенные с терапевтическим агентом.
25. Композиция для лечения OX40-опосредованного расстройства, содержащая иммуноконъюгат по п.23 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение антитела или фрагмента указанного антитела по любому из пп.1-18 в качестве лекарственного средства для лечения OX40-опосредованного расстройства.
27. Применение антитела или фрагмента указанного антитела по любому из пп.1-18 для лечения реакции "трансплантат против хозяина".
28. Набор, включающий антитело или фрагмент указанного антитела по любому из пп.1-18, композицию по п.23 или 25 или иммуноконъюгат по п.24 для лечения OX40-опосредованного расстройства и инструкцию по их применению.
29. Способ скрининга in vitro для определения пациента с низким уровнем экспрессии OX40, включающий этапы:
(a) выделение мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) из образца крови пациента;
(b) приведение в контакт указанных выделенных PBMC согласно (a) с антителом или фрагментом антитела по п.1 в условиях, при которых возможно образование комплекса между указанными антителом или фрагментом и OX40; и далее
(c) осуществление последующего анализа PBMC способом проточной цитометрии и
(d) определение количества OX40-положительных клеток среди CD4+ и/или CD8+ T-лимфоцитов и сравнение указанного количества с контрольными уровнями.

---