(57) 1. Способ лечения субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-положительную множественную миелому (ММ), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению анти-CD38 антителом или комбинации по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток in vitro посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) или комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ).
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством КЗЦ in vitro.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело индуцирует уничтожение CD38-экспрессирующих клеток посредством АЗКЦ in vitro.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид, бортезомиб, мелфалан, дексаметазон или талидомид.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой леналидомид или бортезомиб.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело имеет изотип IgG1.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антитело связывается с областью SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2) и областью EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3) человеческого CD38 (SEQ ID NO: 1).
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 4 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 5.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD38 антитело содержит тяжелую цепь с SEQ ID NO: 12 и легкую цепь с SEQ ID NO: 13.
12. Способ по п.1, где введение субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к индукции комплемент-зависимой цитотоксичности или антитело-зависимой клеточной цитотоксичности анти-CD38 антитела.
13. Способ по п.1, где введение субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к усилению индуцированной анти-CD38 антитела зависимой от комплемента цитотоксичности анти-CD38 антитела.
14. Способ по п.1, где введение субъекту анти-CD38 антитела в комбинации с ATRA приводит к замедлению роста опухоли у субъекта.
15. Способ усиления анти-CD38-индуцированной комплемент-зависимой цитотоксичности у субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-позитивной множественную миелому, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой,
где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и
где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, анти-CD38 антителом или комбинацией по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела.
16. Способ индуцирования анти-CD38-антитело-опосредованной цитотоксичности у субъекта, имеющего рефрактерную или устойчивую CD38-позитивную множественную миелому, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, анти-CD38 антитела в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой, где анти-CD38 антитело содержит последовательности, определяющие комплементарность областей тяжелой цепи (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) и 3 (HCDR3) SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно, и последовательности, определяющие комплементарность областей легкой цепи (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) и 3 (LCDR3) SEQ ID NO: 9, 10 и 11 соответственно, и где субъект устойчив или имеет приобретенную устойчивость к лечению по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом, антителом против CD38 или комбинацией по меньшей мере из одного химиотерапевтического агента и анти-CD38 антитела и, дополнительно, где цитотоксичность представляет собой комплемент-зависимую цитотоксичность или антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
17. Способ по п.16, где цитотоксичность является комплементзависимой цитотоксичностью (КЗЦ).

---