(57) 1. Производное глюкагона, которое содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1 и имеет изоэлектрическую точку (pI), отличную от pI нативного глюкагона
X1-X2-QGTF-X7-SDYS-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-T (общая формула 1),
где в общей формуле 1
X1 представляет собой дезаминогистидин, N-диметилгистидин, b-гидроксиимидазопропионовую кислоту, 4-имидазоуксусную кислоту, b-карбоксимидазопропионовую кислоту, триптофан, тирозин или делетирован;
X2 представляет собой a-метил-глутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин, Sar(N-метилглицин), серин или D-серин;
X7 представляет собой треонин или валин;
X12 представляет собой лизин или цистеин;
X13 представляет собой тирозин или цистеин;
X14 представляет собой лейцин или цистеин;
X15 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или цистеин;
X16 представляет собой глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, серин, a-метил-глутаминовую кислоту или цистеин;
X17 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутамин, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, серин, валин или цистеин;
X18 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутамин, глутаминовую кислоту, аргинин или цистеин;
X19 представляет собой аланин или цистеин;
Х20 представляет собой лизин, глутаминовую кислоту, глутамин, аспарагиновую кислоту, лизин или цистеин;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, валин или цистеин;
Х23 представляет собой валин или аргинин;
Х24 представляет собой валин, лейцин, глутамин или аргинин;
Х27 представляет собой изолейцин или метионин и
Х28 представляет собой аргинин или аспарагин
(при условии, что аминокислотная последовательность общей формулы 1 не является SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
2. Производное глюкагона по п.1, где в аминокислотной последовательности общей формулы 1
X1 представляет собой триптофан, тирозин или делетирован;
X2 представляет собой серин или аминоизомасляную кислоту (Aib);
X7 представляет собой треонин или валин;
X12 представляет собой лизин или цистеин;
X13 представляет собой тирозин или цистеин;
X14 представляет собой лейцин или цистеин;
X15 представляет собой аспарагиновую кислоту или цистеин;
X16 представляет собой глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, серин или цистеин;
X17 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, валин или цистеин;
X18 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин или цистеин;
X19 представляет собой аланин или цистеин;
X20 представляет собой лизин, глутаминовую кислоту, глутамин, аспарагиновую кислоту, лизин или цистеин;
X21 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, валин или цистеин;
X23 представляет собой валин или аргинин;
X24 представляет собой валин, лейцин или глутамин;
X27 представляет собой изолейцин или метионин и
X28 представляет собой аргинин или аспарагин
(при условии, что аминокислотная последовательность общей формулы 1 не является SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
3. Производное глюкагона по п.1, которое обладает стимулирующей активностью в отношении рецептора глюкагона.
4. Производное глюкагона по п.1, которое содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных SEQ ID NO: 7-11 и 13-34.
5. Полинуклеотид, кодирующий производное глюкагона по любому из пп.1-4.
6. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, содержащая производное глюкагона по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента.
7. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая производное глюкагона по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, которую вводят отдельно или в комбинации с фармацевтическим агентом, обладающим эффектом предупреждения или лечения ожирения.
11. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая фармацевтический агент, обладающий эффектом предупреждения или лечения ожирения.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где фармацевтический агент, обладающий эффектом предупреждения или лечения ожирения, выбран из группы, состоящей из агониста рецептора GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), антагониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), агониста рецептора лептина, ингибитора DPP-IV (дипептидилпептидаза IV), антагониста рецептора Y5, антагониста рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCH), агониста рецептора Y2/3/4, агониста рецептора MC3/4, ингибитора липазы желудка/поджелудочной железы, агониста 5HT2c, агониста рецептора b3A, агониста рецептора амилина, антагониста грелина, антагониста рецептора грелина, FGF1 (фактор роста фибробластов 1), агониста рецептора FGF21, агониста рецептора холецистокинина (CCK), агониста рецептора панкреатического полипептида (PP), ингибитора реабсорбции дофамина и их комбинации.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где фармацевтический агент, обладающий эффектом предупреждения или лечения ожирения, выбран из группы, состоящей из агониста рецептора GLP-1, антагониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), агониста рецептора лептина, ингибитора DPP-IV, антагониста рецептора Y5, антагониста рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCH), агониста рецептора Y2/3/4, агониста рецептора MC3/4, ингибитора липазы желудка/поджелудочной железы, агониста 5HT2c, агониста рецептора b3A, агониста рецептора амилина, антагониста грелина, антагониста рецептора грелина, FGF1, агониста рецептора FGF21, агониста рецептора холецистокинина (CCK), агониста рецептора панкреатического полипептида (PP), ингибитора реабсорбции дофамина и их комбинации.
14. Способ предупреждения или лечения гипогликемии или ожирения, включающий введение производного глюкагона по любому из пп.1-4 или содержащей его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного фармацевтического агента, обладающего эффектом предупреждения или лечения ожирения.
16. Применение производного глюкагона по любому из пп.1-4 или содержащей его фармацевтической композиции в изготовлении фармацевтического лекарственного средства для предупреждения или лечения ожирения.
17. Производное глюкагона, которое содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных SEQ ID NO: 2-6.
18. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, содержащая производное глюкагона по п.17 в качестве активного ингредиента.
19. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения ожирения, содержащая производное глюкагона по п.17 в качестве активного ингредиента.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, которую вводят отдельно или в комбинации с фармацевтическим агентом, обладающим эффектом предупреждения или лечения ожирения.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая фармацевтический агент, обладающий эффектом предупреждения или лечения ожирения.

---