(57) 1. Лекарственный конъюгат антитела формулы
Ab-(L-(D)_m)_n
или его фармацевтически приемлемая соль;
где Ab является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащим:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 (CDR - определяющую комплементарность область) SEQ ID NO: 76, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 77, (с) HCDR3 SEQ ID NO: 78; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 85, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 86 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 87;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 22, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 23, (с) HCDR3 SEQ ID NO: 24; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 31, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 32 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 33;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 130, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 131, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 132; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 139, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 140 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 141;
(iv) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 58, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 59, (с) HCDR3 SEQ ID NO: 60; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 67, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 68 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 69;
(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 40, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 41, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 42; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 49, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 50 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 51;
(vi) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 94, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 95, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 96; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 103, (d) LCDR2 SEQ ID NO: 104 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 105;
(vii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 112, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 113, (с) HCDR3 SEQ ID NO: 114; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 121, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 122 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 123; или
(viii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 4, (с) HCDR3 SEQ ID NO: 5; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 12, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 13 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 14, и
специфически связывающимся с эпитопом cKIT человека в доменах 1-3 (SEQ ID NO: 155);
L является линкером;
D является остатком лекарственного средства;
m является целым числом от 1 до 8 и
n является целым числом от 1 до 10.
2. Лекарственный конъюгат антитела по п.1, где указанное n является 3 или 4.
3. Лекарственный конъюгат антитела по п.1 или 2, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с cKIT человека в VFVRDPAKLFL (область 1, 109-119 (SEQ ID NO: 161)) и HCSVDQEGKSVLSE (область 2, 185-198 (SEQ ID NO: 162)).
4. Лекарственный конъюгат антитела по любому из предшествующих пунктов, где антитело является моноклональным антителом, химерным антителом, гуманизированным антителом, сконструированным антителом человека, антителом человека или одноцепочечным антителом (scFv).
5. Лекарственный конъюгат антитела по любому из пп.1-4, где указанный линкер (L) выбран из группы, состоящей из расщепляемого линкера, нерасщепляемого линкера, гидрофильного линкера, заряженного линкера и линкера на основе дикарбоновой кислоты.
6. Лекарственный конъюгат антитела по п.5, где линкер получают из перекрестносшивающего реагента, выбранного из группы, состоящей из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноата (SPP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноата (SPDB), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата (сульфо-SPDB), N-сукцинимидилйодоацетата (SIA), N-сукцинимидил(4-йодоацетил)аминобензоата (SIAB), малеинимид PEG NHS, N-сукцинимидил 4-(малеинимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сульфосукцинимидил-4-(малеинимидометил)циклогексанкарбоксилата (сульфо-SMCC) или 2,5-диоксопирролидин-1-ил-17-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5,8,11,14-тетраоксо-4,7,10,13-тетраазагептадекан-1-оата (СХ1-1).
7. Лекарственный конъюгат антитела по п.6, где указанный линкер получают из перекрестносшивающего реагента N-сукцинимидил-4-(малеинимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC).
8. Лекарственный конъюгат антитела по любому из пп.1-7, где указанный остаток лекарственного средства (D) выбран из группы, состоящей из ингибитора V-АТФазы, проапоптотического средства, ингибитора Bcl2, ингибитора MCL1, ингибитора HSP90, ингибитора IAP, ингибитора mTOR, стабилизатора микротрубочек, дестабилизатора микротрубочек, ауристатина, доластатина, майтанзиноида, MetAP (метионинаминопептидазы), ингибитора ядерного экспорта белков CRM1, ингибитора DPPIV, ингибиторов протеасом, ингибиторов реакций переноса фосфорила в митохондриях, ингибитора синтеза белков, ингибитора киназ, ингибитора CDK2, ингибитора CDK9, ингибитора кинезина, ингибитора HDAC, ДНК-повреждающего средства, ДНК-алкилирующего средства, ДНК-интеркалятора, средства, связывающегося с малой бороздкой ДНК, и ингибитора DHFR.
9. Лекарственный конъюгат антитела по п.8, где остаток лекарственного средства является майтанзиноидом.
10. Лекарственный конъюгат антитела по п.9, где майтанзиноид является N(2')-деацетил-N(2')-(3-меркапто-1-оксопропил)майтанзином (DM1) или N(2')-деацетил-N2-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)майтанзином (DM4).
11. Комбинация лекарственного конъюгата антитела по любому из пп.1-10 с терапевтическим средством, указанным в табл. 16.
12. Лекарственный конъюгат формулы

или его фармацевтически приемлемая соль;
где Ab является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, которое содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 (CDR - определяющую комплементарность область) SEQ ID NO: 76, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 77, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 78; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 85, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 86 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 87;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 22, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 23, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 24; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 31, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 32 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 33;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 130, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 131, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 132; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 139, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 140 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 141;
(iv) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 58, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 59, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 60; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 67, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 68 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 69;
(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 40, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 41, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 42; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 49, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 50 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 51;
(vi) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 94, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 95, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 96; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 103, (d) LCDR2 SEQ ID NO: 104 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 105;
(vii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 112, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 113, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 114; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 121, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 122 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 123; или
(viii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) HCDR1 SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 SEQ ID NO: 4, (c) HCDR3 SEQ ID NO: 5; и вариабельную область легкой цепи, содержащую (d) LCDR1 SEQ ID NO: 12, (e) LCDR2 SEQ ID NO: 13 и (f) LCDR3 SEQ ID NO: 14, и специфически связывается с cKIT человека в доменах 1-3 (SEQ ID NO: 155), где конъюгат включает n первичных аминов; и где n является целым числом от 1 до 10.
13. Лекарственный конъюгат антитела по п.12, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с cKIT человека в VFVRDPAKLFL (область 1, 109-119 (SEQ ID NO: 161)) и HCSVDQEGKSVLSE (область 2, 185-198 (SEQ ID NO: 162)).
14. Лекарственный конъюгат антитела по п.12, где антитело является моноклональным антителом, химерным антителом, гуманизированным антителом, сконструированным антителом человека, антителом человека или одноцепочечным антителом (scFv).
15. Лекарственный конъюгат антитела по п.12, где указанное n является целым числом от 2 до 8.
16. Лекарственный конъюгат антитела по п.12, где указанное n является целым числом от 3 до 4.
17. Комбинация лекарственного конъюгата антитела по любому из пп.12-16 с терапевтическим средством, указанным в табл. 16.
18. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования, содержащая лекарственный конъюгат антитела по любому из пп.1-10, 12-16 и фармацевтически приемлемый носитель.

---