(57) 1. Соединение формулы (I)

где
R¹ выбран из:
(a) -S(O)₂R⁴, где R⁴ выбран из С_1-4алкила, где С_1-4алкил необязательно замещен -CN, -OC_1-3алкилом или С_3-6циклоалкилом,
гетероциклила, содержащего 4-6 кольцевых атомов, включая один атом азота, где любой гетероциклил необязательно замещен группой -CN,
С_3-6циклоалкила,
пиридинила, где пиридинил необязательно замещен фтором, и
фенила;
(b) С_1-4алкила, где С_1-4алкил необязательно замещен -CN, или пиридинилом, где пиридинил необязательно замещен группой -CN; и
(с) -C(O)R⁵, где R⁵ выбран из С_1-4алкила, где С_1-4алкил необязательно замещен С_3-6циклоалкилом или одним или двумя атомами фтора,
-OC_1-4алкила,
С_3-6циклоалкила и
морфолинила;
R² представляет собой водород или метил;
R³ представляет собой C_1-3алкил и
n имеет значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой метил.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой метил.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n имеет значение 2.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из:
(a) S(O)₂R⁴, где R⁴ выбран из
С_1-2алкила, где С_1-2алкил необязательно замещен -CN, -ОСН₃, или циклопропилом,
азетидинила или пирролидинила, где азетидинил необязательно замещен группой -CN,
циклопропила,
пиридинила, где пиридинил необязательно замещен фтором, и
фенила;
(b) С_1-4алкила, где С_1-4алкил необязательно замещен -CN, или пиридинилом, где пиридинил необязательно замещен группой -CN; и
(с) C(O)R⁵, где R⁵ выбран из
С_1-2алкила, где С_1-2алкил необязательно замещен циклопропилом или одним или двумя атомами фтора,
-OC_1-4алкила,
С_3-6циклоалкила,
морфолинила.
6. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил,
1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(метилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пи­римидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(((1R,3s,5S)-9-((2-метоксиэтил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(ме­тил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
3-((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропаннитрил,
5-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)ами­но)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метил)пиколинонитрил,
5-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метил)никотинонитрил,
изобутил (1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат,
2,2-дифтор-1-((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этан-1-он,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(азетидин-1-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)-6-метоксипи­римидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)ами­но)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(((1R,3s,5S)-9-(фенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пирими­дин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(этилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((циклопропилметил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(((1R,3s,5S)-9-(пиридин-3-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пи­римидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
3-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)пропаннитрил,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(пирролидин-1-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(циклопропилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(пиридин-3-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)ами­но)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(фенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пи­римидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(азетидин-1-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((циклопропилметил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)ами­но)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)ами­но)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
4-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)ами­но)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метил)пиколинонитрил,
(3-((6-метокси-2-(((1R,3s,5S)-9-(пиридин-3-илметил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пири­мидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
3-((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)пропаннитрил,
1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метил)циклопропан-1-карбонитрил,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(пиридин-4-илметил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)ами­но)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
4-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метил)пиколинонитрил,
2,2-дифтор-1-((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этан-1-он,
изобутил (1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат,
метил (1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат,
((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)(морфолино)метанон,
2-циклопропил-1-((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипирими­дин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этан-1-он,
циклопентил((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метанон и
циклобутил((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)метанон
и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой метил, этил, азетидинил, пирролидинил, циклопропил, пиридинил или фенил, где этил необязательно замещен метокси, азетидинил необязательно замещен группой -CN и пиридинил необязательно замещен фтором.
9. Соединение по п.7, выбранное из следующих:
1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(метилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пи­римидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(((1R,3s,5S)-9-((2-метоксиэтил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(ме­тил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
3-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(ме­тил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)пропаннитрил,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(пирролидин-1-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(циклопропилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(пиридин-3-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)ами­но)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((6-метокси-2-(метил((1R,3s,5S)-9-(фенилсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)ами­но)пиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-(азетидин-1-илсульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)амино)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол,
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((циклопропилметил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)ами­но)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол и
(3-((2-(((1R,3s,5S)-9-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)(метил)ами­но)-6-метоксипиримидин-4-ил)амино)-1H-пиразол-5-ил)метанол
и их фармацевтически приемлемых солей.
10. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение формулы

12. Кристаллическая форма 1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)азетидин-3-карбо­нитрила, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей дифракционные пики при 2θ значениях 8,89±0,20, 12,99±0,20, 13,44±0,20 и 20,16±0,20.
13. Кристаллическая форма по п.12, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно характеризуется тем, что имеет два или более дополнительных дифракционных пиков при 2θ значениях, выбранных из 10,64±0,20, 10,99±0,20, 15,02±0,20, 15,74±0,20, 16,47±0,20, 20,93±0,20, 22,22±0,20 и 26,25±0,20.
14. Кристаллическая форма по п.12, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, на которой положения пиков по существу соответствуют положениям пиков на дифрактограмме, показанной на фиг. 1.
15. Кристаллическая форма по п.12, где кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, записанной при скорости нагрева 10°С в минуту, которая показывает максимум в эндотермическом тепловом потоке при температуре между 235 и 245°С.
16. Кристаллическая форма по п.15, где кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, соответствующей кривой, показанной на фиг. 2.
17. Фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания или воспалительного заболевания кожи, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п.17 для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических средств, полезных для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания, выбранных из аминосалицилатов, стероидов, системных иммунодепрессантов, анти-TNFα антител, анти-VLA 4 антител, антиинтегрин a₄b₇ антител, антибактериальных средств и лекарственных средств от диареи.
19. Способ получения соединения формулы (I) по п.1

где R¹ представляет собой -S(O)₂R⁴, включающий взаимодействие соединения формулы (III)

с Cl-S(O)₂R⁴,
где R², R³, R⁴ и n имеют значения, определенные в п.1.
20. Соединение формулы (III)

где R², R³ и n имеют значения, определенные в п.1.
21. Соединение по п.20, где R² и R³, каждый, представляет собой метил.
22. Способ получения кристаллической формы 1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипиримидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфо­нил)азетидин-3-карбонитрила по п.12, включающий:
(a) растворение 1-(((1R,3s,5S)-3-((4-((5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)-6-метоксипири­мидин-2-ил)(метил)амино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрила в разбавителе, выбранном из N-метилпирролидона и диметилформамида, с образованием реакционной смеси;
(b) добавление ацетона и воды к реакционной смеси и
(c) выделение кристаллической формы из реакционной смеси.
23. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания у млекопитающего.
24. Применение по п.23, где желудочно-кишечное воспалительное заболевание представляет собой язвенный колит.
25. Применение по п.23, где соединение предназначено для использования в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, полезными для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания, выбранными из аминосалицилатов, стероидов, системных иммунодепрессантов, анти-TNFα антител, анти-VLA 4 антител, антиинтегрин a₄b₇ антител, антибактериальных средств и лекарственных средств от диареи.
26. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания у млекопитающего.
27. Применение по п.26, где желудочно-кишечное воспалительное заболевание выбирают из группы, состоящей из язвенного колита, болезни Крона и целиакии.
28. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения воспалительного заболевания кожи у млекопитающего.
29. Применение по п.28, где воспалительное заболевание кожи представляет собой атопический дерматит.
30. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кожи у млекопитающего.
31. Применение по п.30, где воспалительное заболевание кожи представляет собой атопический дерматит.
32. Способ лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемого носителя.
33. Способ по п.32, где способ дополнительно включает введение одного или нескольких других терапевтических средств, полезных для лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания, выбранных из аминосалицилатов, стероидов, системных иммунодепрессантов, анти-TNFa антител, анти-VLA 4 антител, антиинтегрин a₄b₇ антител, антибактериальных средств и лекарственных средств от диареи.
34. Способ по п.32, где желудочно-кишечное воспалительное заболевание выбирают из группы, состоящей из язвенного колита, болезни Крона и целиакии.
35. Способ лечения воспалительного заболевания кожи у млекопитающего, включающий нанесение фармацевтической композиции по п.17 на кожу млекопитающего.
36. Способ по п.35, где воспалительное заболевание кожи представляет собой атопический дерматит.

---