(57) 1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-6 человека, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) CDR1 VH, содержащую последовательность GYVLPNYLIE (SEQ ID NO: 31),
(ii) CDR2 VH, содержащую последовательность VTTPGGGTIN (SEQ ID NO: 32), и
(iii) CDR3 VH, содержащую последовательность SRWDPLYYYALEY (SEQ ID NO: 33),
и вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(i) CDR1 VL, содержащую последовательность RASESVDNYGIPFMN (SEQ ID NO: 34),
(ii) CDR2 VL, содержащую последовательность AASNRGS (SEQ ID NO: 35),
(iii) CDR3 VL, содержащую последовательность QQSEEVPLT (SEQ ID NO: 36).
2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащее:
(i) последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 37, или
(ii) последовательность вариабельной области тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична SEQ ID NO: 37.
3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, содержащее:
(i) SEQ ID NO: 39 или SEQ ID NO: 54, или
(ii) последовательность, которая по меньшей мере на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична SEQ ID NO: 39 или SEQ ID NO: 54.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, содержащее:
(i) последовательность тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 41, или
(ii) последовательность тяжелой цепи, которая по меньшей мере на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична SEQ ID NO: 41.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, содержащее:
(i) последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 38, или
(ii) последовательность вариабельной области легкой цепи, которая по меньшей мере на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична SEQ ID NO: 38.
6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, содержащее:
(i) последовательность легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 42, или
(ii) последовательность легкой цепи, которая по меньшей мере на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична SEQ ID NO: 42.
7. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-6 человека, содержащее
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 37, и
вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 38.
8. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-6 человека, содержащее последовательность тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 41, и последовательность легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 42.
9. Выделенный Fab, который специфически связывается с IL-6 человека, содержащий
последовательность тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 39 или SEQ ID NO: 54, и
последовательность легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 42.
10. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, у которого
(i) IC₅₀ меньше чем 47 пМ (например, IC₅₀ меньше чем 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 пМ) и/или
(ii) IC₉₀ меньше чем 4350 пМ (например, IC₉₀ меньше чем 4000, 2000, 1000, 100, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5 пМ).
11. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, которое обладает улучшенным удержанием в глазу при введении в стекловидное тело.
12. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.4 или 8, содержащее мутацию Н311А (нумерация как в SEQ ID NO: 41).
13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где указанная мутация уменьшает системную аккумуляцию антитела или антигенсвязывающего фрагмента по сравнению с системной аккумуляцией антитела или антигенсвязывающего фрагмента, который не содержит мутации.
14. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где указанная мутация уменьшает системную аккумуляцию антитела или антигенсвязывающего фрагмента по сравнению с системной аккумуляцией антитела или антигенсвязывающего фрагмента, который не содержит мутации, где системную аккумуляцию оценивают после введения в стекловидное тело антитела или антигенсвязывающего фрагмента.
15. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой изоформу IgG2-A или изоформу IgG2-A/B, но не изоформу IgG2-B.
16. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IL-6 человека, содержащее
последовательность тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 47, и
последовательность легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 42.
17. Композиция для лечения заболевания, ассоциированного с IL-6, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Композиция по п.17 для лечения глазного заболевания, характеризуемого повышенным уровнем IL-6.
19. Композиция по п.17 для лечения диабетического макулярного отека (DME), диабетической ретинопатии, сухого глаза (например, болезни сухого глаза или синдрома сухого глаза), аллергического конъюнктивита, увеита, возрастной макулярной дистрофии (AMD), пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR), регматогенной отслойки сетчатки (RRD), окклюзии вены сетчатки (RVO), нейромиелита зрительного нерва (NMO), трансплантата роговицы, эрозии роговицы или механической травмы глаза.
20. Способ лечения заболевания, ассоциированного с IL-6, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела против IL-6 или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-16, причем заболевание, ассоциированное с IL-6, представляет собой глазное заболевание, характеризуемое повышенным уровнем IL-6 в стекловидном теле.
21. Способ по п.20, в котором заболевание, ассоциированное с IL-6, представляет собой диабетический макулярный отек (DME), диабетическую ретинопатию, аллергический конъюнктивит, увеит, сухой глаз (например, болезнь сухого глаза или синдром сухого глаза), возрастную макулярную дистрофию (AMD), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), регматогенную отслойку сетчатки (RRD), окклюзию вены сетчатки (RVO), нейромиелит зрительного нерва (NMO), трансплантат роговицы, эрозию роговицы или механическую травму глаза.
22. Способ по п.20, в котором антитело или антигенсвязывающий фрагмент доставляют в стекловидное тело глаза субъекта.
23. Способ по любому из пп.20-22, в котором заболевание, ассоциированное с IL-6, представляет собой диабетический макулярный отек и антитело или его фрагмент доставляется в стекловидное тело глаза субъекта.
24. Нуклеиновая кислота, содержащая последовательность, кодирующую антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16.
25. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п.24.
26. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.25.

---