(57) 1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с ангиопоэтин-подобным белком (ANGPTL) 8, содержащее определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) и определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR) из пары вариабельная области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельная область легкой цепи (LCVR) с SEQ ID NO: 162/170.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащее домены HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 164/166/168/172/174/176.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, которое связывается с эпитопом с SEQ ID NO: 368.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вышеуказанных пунктов, содержащее пару HCVR/LCVR с SEQ ID NO: 162/170.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вышеуказанных пунктов, которое связывается с ANGPTL8 человека при 25°C с величиной K_D менее примерно 150 пМ и связывается с ANGPTL8 обезьяны при 25°C с величиной K_D менее примерно 90 пМ при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вышеуказанных пунктов, которое снижает уровни триглицеридов у млекопитающего в период времени примерно от 7 до 21 дня при подкожном введении в диапазоне доз от примерно 5 до примерно 25 мг/кг.
7. Антитело по любому из вышеуказанных пунктов, которое представляет собой IgG1 или IgG4.
8. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6.
9. Рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.8.
10. Клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п.9.
11. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-6, включающий культивирование клетки-хозяина по п.10 в условиях, обеспечивающих продукцию антитела или его фрагмента, и восстановление полученного антитела или его фрагмента.
12. Фармацевтическая композиция для нейтрализации, ингибирования, блокирования, прекращения, снижения или отрицательного воздействия на активность ANGPTL8, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
13. Способ ингибирования активности ANGPTL8 у пациента, включающий введение пациенту одного или несколько антител или антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп.1-6, или фармацевтической композиции по п.12.
14. Способ лечения заболевания или состояния, частично связанного с повышенными уровнями активности ANGPTL8, включающий введение одного или более антител или антигенсвязывающих фрагментов по любому из пп.1-6, или фармацевтической композиции по п.12 пациенту.
15. Способ лечения состояния или заболевания, частично связанного с высокими уровнями триглицеридов в крови или отличающегося высокими уровнями триглицеридов, или уменьшения тяжести или снижения частоты по меньшей мере одного симптома или осложнения, связанного с указанным состоянием или заболеванием, включающий введение пациенту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4, или фармацевтической композиции по п.12.
16. Способ по п.15, причем состояние или заболевание выбрано из группы, состоящей из гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии, дислипидемии (атерогенной дислипидемии, диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии), гипертриглицеридемии, тяжелой гипертриглицеридемии с уровнем ТГ >1000 мг/дл и сопутствующим острым панкреатитом, гиперхолестеринемии, хиломикронемии, ожирения, метаболического синдрома, диабета, липодистрофии, липоатрофии, которые являются следствием или вызваны изменением АроС2, дефицитом АроЕ, повышением уровней АроВ, увеличением продукции и/или уменьшением элиминации липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), лечением некоторыми лекарственными средствами (например, вызываемая лечением глюкокортикоидами дислипидемия), а также любой генетической предрасположенностью, диетой или образом жизни, приводящими к повышению уровней триглицеридов или липидов.
17. Способ по п.15, причем состояние или заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание или нарушение, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, аневризмы, гипертензии, стенокардии, инсульта, цереброваскулярных заболеваний, застойной сердечной недостаточности, болезней коронарных артерий, инфаркта миокарда и болезней периферических сосудов.
18. Способ по п.15, причем антитело или антигенсвязывающий фрагмент или фармацевтическую композицию вводят пациенту в сочетании с вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы; ингибиторов аполипопротеина С-III; ингибиторов обратного захвата холестерина и/или повторного захвата желчных кислот; ниацина; фибратов или амфипатических карбоновых кислот; активаторов фактора транскрипции LXR (например, 22-гидроксихолестерина) или фиксированных комбинаций (например, эзетимиб плюс симвастатин); статина с секвестрантом желчных кислот (например, холестирамин, колестипол, колесевилам); фиксированной комбинации ниацин плюс статин (например, ниацин с ловастатином); других снижающих уровень липидов средств (например, этиловых эфиров омега-3-жирных кислот); выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывается ангиопоэтин-подобным белком 3 (ANGPTL3), ангиопоэтин-подобным белком 4 (ANGPTL4), ангиопоэтин-подобным белком 5 (ANGPTL5), ангиопоэтин-подобным белком 6 (ANGPTL6) и пробелком конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) человека; инсулина, аналога инсулина, бигуанида (метформин), сульфонилмочевины (например, глибурид, глипизид), агониста рецепторов PPAR-гамма (например, пиоглитазон, розиглитазон), ингибитора альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоз), агониста рецепторов глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1) (например, баетаÒ (эксенатид), трулиситиÔ (дулаглутид), виктозаÒ (лираглутид), ликсумияÒ (ликсисенатид), танзеумÔ (албиглутид), либо аналога любого из вышеперечисленных, ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-4) (например, саксаглиптин (онглизаÒ), ситалиптин (янувияÒ) и вилдаглиптин (галвусÒ)), ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) (например, инвоканаÔ (канаглифлозин), форксигаÒ (дапаглифлозин), эмпаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, симлинаÒ (прамлинтид)), антагониста рецепторов глюкагона, несульфонилмочевинный релизинг фактор гормона роста, аналога инсулина (например, препараты быстрого действия лиспро, аспарт, глулизин и препараты длительного действия инсулин детемир, инсулин деглудек или инсулин гларгин), полипептидов эксендина-4, агонистов бета-3 адренорецепторов, ингибиторов обратного захвата холестерина и/или повторного захвата желчных кислот, антагонистов ЛНП-холестерина, антагонистов белка-переносчика холестериновых эфиров (например, торцетрапиб, анацетрапиб, далцетрапиб или эвацетрапиб), антагонистов рецепторов эндотелина, антагонистов гормона роста, сенсибилизаторов инсулина, миметиков или агонистов амилина, антагонистов каннабиноидных рецепторов, меланокортинов, агонистов рецепторов меланинконцентрирующего гормона, СИОЗСН, миметика фактора роста фибробластов 21 (FGF21), агониста рецепторов 1с фактора роста фибробластов (FGFR1c), ингибитора образования конечного продукта усиленного гликозилирования (например, аминогуанидин) и ингибиторов протеин-тирозин фосфатазы, анальгетика и противовоспалительного средства.
19. Способ по п.18, причем ингибитор HMG-CoA редуктазы выбран из группы, состоящей из церивастатина, аторвастатина, симвастатина, питавастатина, розувастатина, флувастатина, ловастатина и правастатина.

---