Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент на изобретение № 033566

Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

033566

(21) Номер евразийской заявки

201890126

(22) Дата подачи евразийской заявки

2016.06.22

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07D 209/12 (2006.01)
C07D 307/80 (2006.01)
C07D 307/81 (2006.01)
C07D 333/56 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 405/04 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 409/12 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 491/04 (2006.01)
C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/381 (2006.01)
A61K 31/4355 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2018.06.29 Бюллетень № 06 тит.лист, описание

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2019.11.05 Бюллетень № 11 тит.лист, описание

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

1555750

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2015.06.23

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

FR

(86) Номер и дата подачи международной заявки

EP2016/064418

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2016/207217 2016.12.29

(71) Сведения о заявителе(ях)

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Балинт Балаж, Чекей Мартон, Сабо Зольтан, Славик Зольтан, Кочи Андраш (HU), Шанрион Майя, Женест Оливье (FR), Чэнь Ицзэнь, Дейвидсон Джеймс Эдуард Пол, Мюррей Джеймс Брук (GB), Шипош Сабольч, Онди Левенте, Просеняьк Агнеш (HU)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) Название изобретения

НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ

Формула [ENG]
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где A представляет группу, выбранную из следующих групп:
Zoom in
в которой 1 означает место присоединения к группе W и 2 означает место присоединения к фенильному кольцу;
где X1 и X3 независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота;
X2 представляет собой группу C-R21 или атом азота;
R1 представляет собой атом галогена или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или
заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, где
Zoom in
представляет собой
Zoom in
R3 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-NR11R11';
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или группу -O-алкил(C1-C6)-R12;
W представляет собой группу -CH2-, группу -NH- или атом кислорода;
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-C6) или группу гетероарилалкил(C1-C6);
R9 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;
R10 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, группу арилалкил(C1-C6), группу циклоалкилалкил(C1-C6), линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, -алкил(C1-C6)-O-Cy4 или
заместители пары (R9, R10), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или заместители пары (R11, R11') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R12 представляет собой -Cy5 или -Cy5-алкил(C0-C6)-Cy6;
R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу;
R21 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или цианогруппу;
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2;
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкильную группу или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
Cy4, Cy5 и Cy6 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;
n равно 1,
при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу;
"гетероарил" означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
"циклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов;
"гетероциклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, который может быть замещен группой, представляющей собой гидрокси или линейный или разветвленный (C1-C6)алкокси, который может быть замещен гидрокси; линейного или разветвленного (C2-C6)алкенила; линейного или разветвленного (C2-C6)алкинила; линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, который может быть замещен группой, представляющей собой галоген или -NR'R'"; (C1-C6)алкил-S-; гидрокси; оксо (или N-оксида, если это возможно); нитро; циано; -C(O)-OR'; -O-C(O)-R'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -(C=NR')-OR"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; линейного или разветвленного (C1-C6)полигалогеналкила; трифторметокси; галогена или альдогексозы формул
Zoom in
где каждый R' является независимым;
при этом R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу и M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
при условии, что
Zoom in
не может представлять
Zoom in
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п.1,
где R1 представляет собой атом галогена или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или
заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, где
Zoom in
представляет собой
Zoom in
R3 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-NR11R11';
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или группу -O-алкил(C1-C6)-R12;
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу или группу -CHRaRb;
R9 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу или атом галогена;
R10 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, группу арилалкил(C1-C6), группу циклоалкилалкил(C1-C6), линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу или -алкил(C1-C6)-O-Cy4 или
заместители пары (R9, R10), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, вместе с атомами углерода, несущими их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или заместители пары (R11, R11') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, R12 представляет собой -Cy5 или -Cy5-алкил(C0-C6)-Cy6, W представляет собой группу -NH- или атом кислорода, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, который может быть замещен группой, представляющей собой гидрокси или линейный или разветвленный (C1-C6)алкокси, который может быть замещен гидрокси; линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, который может быть замещен группой, представляющей собой галоген или -NR'R"; гидрокси; оксо (или N-оксида, если это возможно); -C(O)-OR'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; линейного или разветвленного (C1-C6)полигалогеналкила; галогена или альдогексозы формулы
Zoom in
где каждый R' является независимым;
при этом R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу и M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-a)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R14, X1, X2, X3 и W являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-b)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R14, X1, X2, X3 и W являются такими, как определено в п.1.
5. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-c)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 и W являются такими, как определено в п.1.
6. Соединение по п.5, где R10 представляет собой водород; метил; изопропил; 2,2,2-трифторэтил; бензил; 4-метоксибензил; фенэтил; 3-фенилпропил; циклопропилметил; циклопентилэтил; нафталин-1-илметил; 2-(нафталин-1-илокси)этил; бут-2-ин-1-ил; проп-2-ен-1-ил или бут-3-ен-1-ил.
7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-d)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 и W являются такими, как определено в п.1.
8. Соединение по п.7, где R10 представляет собой атом водорода или атом галогена.
9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-e)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R14, X1, X2, X3 и W являются такими, как определено в п.1.
10. Соединение по п.1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
11. Соединение по п.1, где R14 представляет собой атом водорода.
12. Соединение по п.1, где R21 представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или цианогруппу.
13. Соединение по п.1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
14. Соединение по п.1, где
Zoom in
представляет собой
Zoom in
где R11 и R11' являются такими, как определено в п.1.
15. Соединение по п.1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
16. Соединение по п.1, где
Zoom in
представляет собой
Zoom in
где R12 является таким, как определено в п.1.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-g)
Zoom in
где R1, R6, R8, R11, R11', R14, W и A являются такими, как определено в п.1.
18. Соединение по п.1, где R8 представляет собой атом водорода, группу -CHRaRb, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу или группу гетероарилалкил(C1-C6).
19. Соединение по п.1, где R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или заместители пары (R11, R11') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу.
20. Соединение по п.1, где Cy5 представляет собой гетероарильную группу.
21. Соединение по п.1, где Cy6 представляет собой фенильную группу.
22. Соединение по п.1, где R12 представляет собой
Zoom in
где p означает целое число, равное 0 или 1, и R16 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, которая может быть замещена группой, представляющей собой гидрокси или линейный или разветвленный (C1-C6)алкокси, который может быть замещен гидрокси; линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу; группу -O-(CHR17-CHR18-O)q-R'; группу -O-P(O)(OR')2; группу -О-Р(О)(О-М+)2; группу -O-C(O)-NR19R20; ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкоксигруппу; атом галогена или альдогексозу формулы
Zoom in
где каждый R' является независимым;
при этом R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу;
R17 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
R18 представляет собой атом водорода или гидрокси(C1-C6)алкильную группу;
R19 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
R20 представляет собой (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, группу -(CH2)r-NR11R11' или группу -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R';
q означает целое число, равное 1, 2 или 3, и r означает целое число, равное 0 или 1;
M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
23. Соединение по п.22, где альдогексоза представляет собой D-маннозу.
24. Соединение по п.1, которое представляет собой
(2R)-2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)фуро[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[5-{3-хлор-2-этил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)фуро[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)фуро[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
(2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)-1-бензотиофен-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-фтор-2-(4-фторфе­нил)-1-бензофуран-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)-1-метил-1H-индол-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)тие­но[2,3-b]пиридин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)-7-метил­пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропано­вую кислоту;
1-[(диметилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)тиено[2,3-b]пиридин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пирими­дин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)тиено[2,3-b]пиридин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пирими­дин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат;
N-[3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)тиено[2,3-b]пи­ридин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
N-[3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)тиено[3,2-c]пи­ридин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенилаланин;
2-{[(3Ra)-3-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4-фторфенил)имида­зо[1,2-c]пиримидин-5-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
25. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II-a)
Zoom in
где Z1 представляет собой бром или йод, Z2 представляет собой хлор, бром или гидрокси и A является таким, как определено для формулы (I), где 1 означает место присоединения к группе Z2 и 2 означает место присоединения к группе Z1,
причем соединение формулы (II-a) подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
Zoom in
где R6, R14, W и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV)
Zoom in
где R6, R14, A, W и n являются такими, как определено для формулы (I), и Z1 и Alk являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14, A, W и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше, где сложноэфирную функцию Alk-O-C(O)- соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R8'-OH или хлорированным соединением формулы R8'-Cl, где R8' представляет собой линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-C6) или группу гетероарилалкил(C1-C6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
26. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II-b)
Zoom in
где Z3 представляет собой йод, Z4 представляет собой хлор, гидрокси и A является таким, как определено для формулы (I), где 1 означает место присоединения к группе Z4 и 2 означает место присоединения к группе Z3,
причем соединение формулы (II-b) подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VII)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5 и A являются такими, как определено для формулы (I), и Z4 является таким, как определено выше,
соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
Zoom in
где R6, R14, W и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (VI)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14, A, W и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше, где сложноэфирную функцию Alk-O-C(O)- соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R8'-OH или хлорированным соединением формулы R8'-Cl, где R8' представляет собой линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-C6) или группу гетероарилалкил(C1-C6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
27. Способ получения соединения формулы (I) по п.25 или 26, в котором соединение формулы (I) затем очищают в соответствии с обычными методиками разделения, или превращают в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения.
28. Способ получения соединения формулы (I) по п.25 или 26, в котором подходящие группы исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза, такие как гидрокси, амино, могут быть защищены с последующим снятием защиты, если этого требует синтез.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-24 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
30. Применение фармацевтической композиции по п.29 в качестве проапоптотических средств.
31. Применение по п.30 для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
32. Применение по п.31 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
33. Применение фармацевтической композиции по п.29 для изготовления лекарственных средств для использования в качестве проапоптотических средств.
34. Применение фармацевтической композиции по п.29 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
35. Применение фармацевтической композиции по п.29 для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
36. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-24 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
37. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-24 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
38. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-24 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.38 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
40. Применение фармацевтической комбинации по п.38 для лечения злокачественных новообразований.
41. Применение фармацевтической комбинации по п.38 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
42. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-24 для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.

Загрузка данных...

Назад Новый поиск