(57) 1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, обладающий гиалуронидазной активностью, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T в SEQ ID NO: 1; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где вариант РН20 дополнительно содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N и N363G.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где вариант РН20 дополнительно содержит замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N и N363G.
4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит:
(i) делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1,
(ii) делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1 и
(iii) замены аминокислотных остатков, перечисленные в любой из следующих групп:
(A) T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;
(B) L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;
(C) М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T и
(D) M345T, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T и N363G.
5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит:
(i) делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1,
(ii) делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1 и
(iii) замены аминокислотных остатков, перечисленные в любой из следующих групп:
(A) I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, Е359D и I361Т и
(B) S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, Е359D и I361Т.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1.
7. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, F468 или Р471 на С-конце SEQ ID NO: 1.
8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после F468 на С-конце SEQ ID NO: 1.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
12. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44.
13. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44.
14. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба и 2000 ЕД/мл варианта РН20.
15. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба, 2000 ЕД/мл варианта РН20, 10 мМ гистидинового буфера (рН 5,5), 7% сахарозы и 10 мМ метионина.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая дополнительно содержит 0,005 или 0,02% полисорбата 80.
17. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба, 2000 ЕД/мл варианта РН20, 10 мМ гистидинового буфера (рН 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и 0,02% полисорбата 80.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где композиция предназначена для подкожной инъекции субъекту.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где рак представляет собой рак кожи, рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак бронхов, рак носоглотки, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак кости, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, рак пищевода, рак желчных путей, рак яичка, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак мочеточника, остеосаркому, нейробластому, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому или глиому.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где рак представляет собой меланому, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак шейки матки, рак почки, рак пищевода или рак головы и шеи.
21. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом фармацевтическая композиция содержит пембролизумаб, при этом фармацевтическая композиция вводится подкожно субъекту в комбинации с вариантом РН20, и при этом вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
22. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом фармацевтическая композиция содержит пембролизумаб, при этом фармацевтическая композиция вводится подкожно субъекту в комбинации с вариантом РН20, и при этом вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
23. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом фармацевтическая композиция содержит пембролизумаб, при этом фармацевтическая композиция вводится подкожно субъекту в комбинации с вариантом РН20, и при этом вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44.
24. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом фармацевтическая композиция содержит пембролизумаб, и фармацевтическая композиция вводится подкожно субъекту в комбинации с вариантом РН20, и при этом вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44.
25. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция по любому из пп.21-24, где рак представляет собой рак кожи, рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак бронхов, рак носоглотки, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак кости, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, рак пищевода, рак желчных путей, рак яичка, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак мочеточника, остеосаркому, нейробластому, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому или глиому.
26. Подкожно вводимая фармацевтическая композиция по любому из пп.21-24, где рак представляет собой меланому, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак шейки матки, рак почки, рак пищевода или рак головы и шеи.
27. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, обладающий гиалуронидазной активностью, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T в SEQ ID NO: 1; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1.
28. Применение по п.27, где вариант РН20 дополнительно содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N и N363G.
29. Применение по п.27, где вариант РН20 дополнительно содержит замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N и N363G.
30. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит:
(i) делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1,
(ii) делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1 и
(iii) замены аминокислотных остатков, перечисленные в любой из следующих групп:
(A) T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;
(B) L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;
(C) М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361Т и
(D) M345T, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T и N363G.
31. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит:
(i) делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37, M1-F38, M1-R39, М1-А40 или М1-Р41 на N-конце SEQ ID NO: 1,
(ii) делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1 и
(iii) замены аминокислотных остатков, перечисленные в любой из следующих групп:
(A) I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, Е359D и I361Т и
(B) S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, Е359D и I361Т.
32. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, D466, А467, F468, K470, Р471, Р472, М473, Е474, Т475, Е476, Р478, I480, Y482, А484, Р486, Т488 или S490 на С-конце SEQ ID NO: 1.
33. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после I465, F468 или Р471 на С-конце SEQ ID NO: 1.
34. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20 с последовательностью SEQ ID NO: 1, где вариант РН20 содержит
замены аминокислотных остатков T341S, L342W, S343E, I344N, М345Т, S347T, М348K, K349Е, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и
делецию аминокислотных остатков М1-Т35, M1-L36, M1-N37 или M1-F38 на N-конце SEQ ID NO: 1; и
делецию всех аминокислотных остатков после F468 на С-конце SEQ ID NO: 1.
35. Применение по п.27, где вариант РН20 содержит любую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 44, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
36. Применение по п.27, где вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
37. Применение по п.27, где вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
38. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44.
39. Применение фармацевтической композиции при производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, причем фармацевтическая композиция содержит:
(a) пембролизумаб и
(b) вариант РН20, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44.
40. Применение по п.38 или 39, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба и 2000 ЕД/мл варианта РН20.
41. Применение по п.38 или 39, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба, 2000 ЕД/мл варианта РН20, 10 мМ гистидинового буфера (рН 5,5), 7% сахарозы и 10 мМ метионина.
42. Применение по п.41, где композиция дополнительно содержит 0,005 или 0,02% полисорбата 80.
43. Применение по п.38 или 39, где композиция содержит 25 мг/мл пембролизумаба, 2000 ЕД/мл варианта РН20, 10 мМ гистидинового буфера (рН 5,5), 210 мМ трегалозы, 10 мМ метионина и 0,02% полисорбата 80.
44. Применение по любому из пп.27-43, где композиция предназначена для подкожной инъекции субъекту.
45. Применение по любому из пп.27-44, где рак представляет собой рак кожи, рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак бронхов, рак носоглотки, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак кости, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, рак пищевода, рак желчных путей, рак яичка, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак мочеточника, остеосаркому, нейробластому, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому или глиому.
46. Применение по любому из пп.27-44, где рак представляет собой меланому, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак шейки матки, рак почки, рак пищевода или рак головы и шеи.
47. Применение пембролизумаба в приготовлении лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство следует вводить подкожно в комбинации с вариантом РН20, и где вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
48. Применение пембролизумаба в приготовлении лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство следует вводить подкожно в комбинации с вариантом РН20, и где вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 22, 23, 24, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
49. Применение пембролизумаба в приготовлении лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство следует вводить подкожно в комбинации с вариантом РН20, и где вариант РН20 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44.
50. Применение пембролизумаба в приготовлении лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство следует вводить подкожно в комбинации с вариантом РН20, и где вариант РН20 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44.
51. Применение по любому из пп.47-50, где рак представляет собой рак кожи, рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак бронхов, рак носоглотки, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак кости, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, рак пищевода, рак желчных путей, рак яичка, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак мочеточника, остеосаркому, нейробластому, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому или глиому.
52. Применение по любому из пп.47-50, где рак представляет собой меланому, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак шейки матки, рак почки, рак пищевода или рак головы и шеи.

---