(57) 1. Фармацевтическая композиция для активации Nrf2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IC) или формулы (IF) или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ

где R¹ выбран из C_1-4алкилен-R¹¹ и 4-, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом N, где указанный гетероциклил замещен одним заместителем, выбранными из -C(O)-R¹² и SO₂-R¹³;
R² выбран из водорода, фтора и хлора;
R³ выбран из водорода, фтора, хлора и брома;
R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-или 6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1 гетероатом N, где указанное гетероциклильное кольцо
содержит один или два фрагмента -С(О)-, присоединенных к атому азота;
необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота;
необязательно конденсировано с фенильным кольцом;
необязательно присоединено посредством спиросвязи к C_3-7циклоалкильной группе и
необязательно замещено одним заместителем, независимо выбранным из C_1-4алкила и ОН;
R⁶ представляет собой водород;
R⁸ представляет собой C(=O)NR^8aR^8b;
R^8a представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^8b представляет собой водород, C_1-6алкил или C_3-7циклоалкил, где C_1-6алкильная или C_3-7цик­лоалкильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила, галогена, ОН, C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкила и циано; или
R^8a и R^8b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1 гетероатом N, где указанное гетероциклильное кольцо необязательно замещено одним заместителем, выбранным из ОН;
R⁹ представляет собой метил;
R¹¹ выбран из -C(O)-R²⁴, -NR²⁶C(O)-R²⁷, -NR²⁸SO₂-R²⁹ и гетероарила, который представляет собой ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее от пяти до десяти кольцевых членов и 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-3гало­геналкила, C_3-7циклоалкила, C_1-4алкилен-R³⁰, галогена и C_1-3алкокси;
R¹² выбран из C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4ал­кила;
R¹³ выбран из C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4ал­кила;
R²⁴ представляет собой NR⁴⁰R⁴¹;
R²⁶ представляет собой водород;
R²⁷ представляет собой моно- или бициклический гетероарил, содержащий от пяти до десяти кольцевых членов и 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и C_3-7циклоалкила;
R²⁸ представляет собой водород;
R²⁹ представляет собой моно- или бициклический гетероарил, содержащий от пяти до десяти кольцевых членов и 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и C_3-7циклоалкила;
R³⁰ выбран из гидрокси и C_1-3алкокси;
R⁴⁰ и R⁴¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее 1 гетероатом N.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное соединение характеризуется структурной формулой (ID) или (IG), показанной ниже

где R¹-R⁶, R^8a, R^8b и R⁹ являются такими, как определено в п.1.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где R¹ представляет собой CH₂-R¹¹.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где R¹¹ выбран из -C(O)-R²⁴, -NR²⁶C(O)-R²⁷, -NR²⁸SO₂-R²⁹ и гетероарила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-3галогеналкила, C_3-7циклоалкила, C_1-4алкилен-R³⁰, галогена и C_1-3алкокси; предпочтительно где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, хлора, фтора, циклопропила, метокси, CH₂-R³⁰ и CH₂CH₂-R³⁰; и/или где указанный гетероарил выбран из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-оксадиазолила, индазолила, бензотриазолила, бензизоксазолила, изоксазолопиридинила, имидазопиридинила и триазолопиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-3галогеналкила, C_3-7циклоалкила, C_1-4алкилен-R³⁰, галогена и C_1-3алкокси; или где указанный гетероарил выбран из

необязательно замещенных одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-3галогеналкила, C_3-7циклоалкила, C_1-4алкилен-R³⁰, галогена и C_1-3алкокси.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где R¹ представляет собой 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом N, где указанный гетероциклил, замещенный одним заместителем, выбранным из -C(O)-R¹² и SO₂-R¹³; предпочтительно представляет собой пиперидинил или пирролидинил, каждый из которых замещен одним заместителем, независимо выбранными из -C(O)-R¹² и SO₂-R¹³; или где указанный гетероциклил выбран из одной из следующих групп:

где представляет точку присоединения группы к атому кислорода остальной части соединения и каждая группа замещена одним заместителем, выбранным из -C(O)-R¹² и SO₂-R¹³.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где R² представляет собой водород или фтор.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где R³ представляет собой водород или хлор, например хлор.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, где указанное гетероциклильное кольцо
содержит один или два фрагмента -С(О)-, присоединенных к атому азота;
необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота;
необязательно конденсировано с фенильным кольцом;
необязательно присоединено посредством спиросвязи к C_3-7циклоалкильной группе и
необязательно замещено одним заместителем, выбранным из C_1-4алкила и ОН;
предпочтительно где указанное гетероциклическое кольцо выбрано из одного из следующих:

где насыщенное кольцо гетероциклического фрагмента необязательно присоединено посредством спиросвязи к C_3-7циклоалкильной группе и указанный гетероциклический фрагмент необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из C_1-4алкила и ОН; или
более предпочтительно указанное гетероциклическое кольцо представляет собой следующий гетероциклический фрагмент:

где гетероциклический фрагмент необязательно присоединен посредством спиросвязи к циклопропильной группе и необязательно замещен одним метилом.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где R⁸ представляет собой C(=O)NR^8aR^8b и, возможно, где R^8a представляет собой водород.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-5циклоалкил, где C_1-4алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, C_1-3алкокси, C_3-7циклоалкила и циано; предпочтительно где R^8b представляет собой C_1-4алкил или C_3-5циклоалкил, где С_1-4алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, ОН, C_1-3алкокси, C_3-7циклоалкила и циано; или более предпочтительно где R^8b представляет собой метил.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где R⁸ представляет собой C(=O)NR^8aR^8b и где R^8a и R^8b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4- или 5-членное гетероциклильное кольцо, где гетероциклильное кольцо необязательно замещено одним заместителем, выбранным из ОН.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединение выбрано из любого из следующего:
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-8-(бензо[d]изоксазол-3-илметокси)-5-хлор-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклопентан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1,5-диметил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-аза­спиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклопентан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((1S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклопентан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((1S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-кар­боксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1-метил-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((2-оксопирро­лидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-аза­спиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1-метилциклогексан-1-карбок­самида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1,5-диметил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-аза­спиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-кар­боксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-(((R)-4-метил-2-оксопирроли­дин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(метоксиметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-(((R)-4-ме­тил-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-7-фтор-1-((6-ок­со-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогек­сан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-7-фтор-1-((6-ок­со-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1-метилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-7-фтор-1-((3-ок­соморфолино)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксами­да;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-(дифторметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-7-фтор-1-((2-ок­сопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-кар­боксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-7-фтор-8-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-7-фтор-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-8-((4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-3-ил)метокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1-метилцикло­гексан-1-карбоксамида;
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((1,5-диметил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-7-фтор-1-((6-оксо-5-азаспиро[2.4]геп­тан-5-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1-метилциклогексан-1-карбоксамида или
(1S,2R)-2-((S)-5-хлор-8-((5-циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-1-(((R)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-N,1-диметилциклогексан-1-кар­боксамида
или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 в терапии.
14. Применение по п.13, где терапия включает лечение заболеваний или нарушений, опосредованных активацией Nrf2; предпочтительно где заболевания или нарушения выбраны из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, острой, хронической и тяжелой астмы, острого повреждения легких/острого респираторного дистресс-синдрома с сопутствующим синдромом полиорганной недостаточности или без него, фиброза легких, включая идиопатический фиброз легких, кистозного фиброза, COVID-19, диабета, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и восстановления после него, ремоделирования сердца, видов сердечной аритмии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, саркопении, ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета, инсулинорезистентности, легочной артериальной гипертензии, субарахноидального кровоизлияния, внутримозгового кровоизлияния, ишемического инсульта, бета-талассемии, серповидно-клеточной анемии, ревматоидного артрита, синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона, псориаза, индуцированного облучением дерматита, атопического дерматита, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, индуцированного токсинами заболевания печени, вирусного гепатита и цирроза, хронического заболевания почек, диабетической нефропатии, аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, CKD, ассоциированного с диабетом 1 типа (T1D), IgA-нефропатии (IgAN), синдрома Альпорта, фокально-сегментарного гломерулосклероза, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной деменции, рассеянного склероза, наследственной атаксии Фридрейха, хронической боли, шизофрении, рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, возрастной макулярной дегенерации (AMD), эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса и увеита.

---