(57) 1. Способ лечения генерализованной миастении гравис (gMG) у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества антагониста FcRn, с лечением за счет этого gMG у субъекта, в котором антагонист FcRn содержит вариантную Fc-область, где вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, каждый из которых содержит аминокислоты Y, Т, Е, K, F и Y в позициях ЕС 252, 254, 256, 433, 434 и 436 соответственно.
2. Способ по п.1, в котором аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
3. Способ по п.1, в котором аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
4. Способ по п.1, в котором антагонист FcRn представляет собой эфгартигимод.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором Fc-домены вариантной Fc-области содержат N-связанный гликан в позиции ЕС 297.
6. Способ по любому из пп.1-3, в котором Fc-домены вариантной Fc-области содержат фукозилированный N-связанный гликан в позиции ЕС 297;
необязательно или альтернативно, в котором Fc-домены вариантной Fc-области содержат N-связанный гликан, имеющий расщепленный на две части GlcNAc в позиции ЕС 297.
7. Способ по любому из пп.1-3, в котором Fc-домены вариантной Fc-области содержат афукозилированный N-связанный гликан в позиции ЕС 297.
8. Способ по любому из пп.1-3, в котором антагонист FcRn содержит множество молекул-антагонистов FcRn, где по меньшей мере 50% из множества молекул-антагонистов FcRn содержат N-связанный гликан в позиции ЕС 297.
9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором антагонист FcRn вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 раза за 22 дня;
необязательно, в котором антагонист FcRn вводят субъекту с частотой один раз каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 дня;
предпочтительно в котором антагонист FcRn вводят субъекту с частотой один раз каждые 3 дня;
или в котором антагонист FcRn вводят субъекту с частотой один раз каждые 7 дней.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором антагонист FcRn вводят субъекту в дозе между приблизительно 1 и приблизительно 200 мг/кг;
необязательно, в котором антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 1, 2, 3, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 70, 100 или 200 мг/кг;
предпочтительно в котором антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг,
приблизительно 20 мг/кг или приблизительно 25 мг/кг.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором антагонист FcRn вводят субъекту в дозе, выбираемой из группы, состоящей из приблизительно 150, 300, 450, 600, 750, 900, 1050 и 1200 мг;
предпочтительно, в котором антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг или приблизительно 450 мг.
12. Способ по любому из пп.9-11, в котором субъекту вводят по меньшей мере одну дополнительную дозу антагониста FcRn.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором антагонист FcRn вводят внутривенно;
или в котором антагонист FcRn вводят подкожно;
или в котором первую одну или несколько доз вводят субъекту внутривенно и при этом одну или несколько последующих доз вводят подкожно;
необязательно, в котором первые 1,2,3 или 4 дозы вводят субъекту внутривенно и при этом 1, 2, 3 или 4 последующие дозы вводят субъекту подкожно.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором антагонист FcRn вводят субъекту с использованием разделенной на фазы схемы введения доз, причем фаза индукции содержит приблизительно 1-5 доз антагониста FcRn в течение 1 месяца, за которой следует фаза поддержания.
15. Способ по п.14, в котором фаза индукции включает в себя введение 1, 2, 3, 4 или 5 доз приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг или приблизительно 20 мг/кг антагониста FcRn;
необязательно или альтернативно, в котором 1-5 доз фазы индукции вводят субъекту внутривенно.
16. Способ по п.14 или 15, в котором дозы фазы поддержания вводят по необходимости в зависимости от клинических симптомов субъекта;
необязательно или альтернативно, в котором дозы фазы поддержания вводят субъекту подкожно.
17. Способ по п.14 или 15, в котором 1 дозу, 2 дозы, 3 дозы или 4 дозы вводят субъекту внутривенно, а 1, 2, 3 или 4 последующие дозы вводят субъекту подкожно.
18. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что антагонист FcRn вводят субъекту в дозе 10 мг/кг.
19. Способ по п.18, в котором антагонист FcRn вводят субъекту внутривенно.
20. Способ по п.18 или 19, в котором антагонист FcRn вводят субъекту еженедельно в течение 4 недель.
21. Способ по любому из пп.14-20, в котором одну или несколько доз антагониста FcRn вводят в качестве повторного лечения, поддерживающей дозы или снижающейся дозы.
22. Способ по любому из пп.14-20, в котором фаза поддержания включает введение дозы антагониста FcRn каждую неделю (q1w), каждые две недели (q2w), каждые три недели (q3w) или каждые 4 недели (q4w) впоследствии.
23. Способ по любому из пп.14-20, в котором фаза поддержания включает один или более циклов по мере необходимости в зависимости от клинической необходимости впоследствии, причем каждый цикл включает введение субъекту примерно 1-5 доз антагониста FcRn в течение 1 месяца.
24. Способ по любому из пп.1-23, в котором антагонист FcRn вводят субъекту одновременно или последовательно с дополнительным терапевтическим средством;
необязательно, в котором дозировку дополнительного терапевтического средства снижают в сочетании с лечением антагонистом FcRn.
25. Способ по любому из пп.1-24, в котором введение антагониста FcRn лечит одно или несколько обострений gMG или в котором введение антагониста FcRn снижает проявление одного или нескольких клинических симптомов gMG, выбираемых из группы, состоящей из утомления или слабости глазных мышц, утомления или слабости скелетных мышц, утомления или слабости дыхательных мышц, инвалидизирующего утомления, невнятной речи, удушья, нарушения глотания, задвоения или нечеткости зрения, требующей помощи неподвижности, одышки и дыхательной недостаточности;
необязательно, в котором антагонист FcRn вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 раза за 22 дня.
26. Способ по любому из пп.1-25, в котором введение антагониста FcRn улучшает один или несколько показателей терапевтической оценки у субъекта, выбираемых из группы, состоящей из количественной оценки миастении гравис (QMG), оценки жизнедеятельности при миастении гравис (MG-ADL), суммарной оценки миастении гравис (MGC), шкалы оценки качества жизни при миастении гравис по 15 пунктам (MGQoL15r) и оценки по 5 параметрам EuroQol (EQ-5D).
27. Способ по п.26, в котором оценка по меньшей мере по одной шкале, выбираемой из группы, состоящей из QMG, MG-ADL, MGC, MGQoL15r и EQ-5D улучшается по меньшей мере на один балл на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой при измерении с использованием одинаковой шкалы перед введением антагониста FcRn в 1 день.
28. Способ по п.27, в котором оценка QMG повышается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой QMG при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день;
необязательно, в котором оценка QMG снижается по меньшей мере на 3 балла или по меньшей мере на 4 балла на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой QMG при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день.
29. Способ по п.27, в котором оценка MG-ADL повышается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MG-ADL при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день;
необязательно, в котором оценка MG-ADL снижается по меньшей мере на 2 балла на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MG-ADL при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день.
30. Способ по п.27, в котором оценка MGC повышается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MGC при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день;
необязательно, в котором оценка MGC снижается по меньшей мере на 4 балла или по меньшей мере на 5 баллов на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MGC при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день.
31. Способ по п.27, в котором оценка MGQoL15r повышается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MGQoL15r при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день;
необязательно, в котором оценка MGQoL15r снижается по меньшей мере на 3 балла или по меньшей мере на 4 балла на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой MGQoL15r при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день.
32. Способ по п.27, в котором балл EQ-5D повышается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходной оценкой EQ-5D при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день.
33. Способ по любому из пп.1-32, в котором введение антагониста FcRn снижает уровень в сыворотке по меньшей мере одного IgG антитела, выбираемого из группы, состоящей из общего IgG в сыворотке, антитела против ацетилхолинового рецептора (AChR), антитела против MuSK и антитела против LRP4.
34. Способ по п.33, в котором антагонист FcRn вводят субъекту 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 раза за 22 дня и в котором уровень в сыворотке по меньшей мере одного IgG антитела снижается на 8, 15, 22, 29 или 36 день по сравнению с исходным уровнем в сыворотке по меньшей мере одного IgG антитела при измерении перед введением антагониста FcRn в 1 день;
необязательно, в котором уровень в сыворотке по меньшей мере одного IgG антитела снижается по меньшей мере приблизительно на 25% на 8, 15, 22, 29 или 36 день;
или в котором уровень в сыворотке по меньшей мере одного IgG антитела снижается по меньшей мере приблизительно на 50% на 8, 15, 22, 29 или 36 день.
35. Способ по любому из пп.1-34, в котором оценка QMG у субъекта составляет по меньшей мере 11 баллов, причем доля глазных симптомов составляет не более чем 25% общего числа пунтков при измерении перед первым введением антагониста FcRn.
36. Способ по любому из пп.1-35, в котором оценка MG-ADL у субъекта составляет по меньшей мере 5 баллов, причем доля глазных симптомов составляет не более чем 25% общего числа пунктов при измерении перед первым введением антагониста FcRn.
37. Способ по любому из пп.1-36, в котором у субъекта перед первым введением антагониста FcRn имеется подтвержденный диагноз gMG, имеется заболевание II-IVa класса согласно системе классификации американского фонда исследования миастении гравис (MGFA), а оценка MG-ADL составляет по меньшей мере 5, причем более 50% баллов приходится на не относящиеся к зрению пункты.
38. Способ по любому из пп.1-37, в котором субъект одновременно получает стандартное лечение миастении гравис.
39. Способ по любому из пп.1-38, в котором gMG является рефракторная gMG.
40. Способ по любому из пп.1-39, в котором gMG не реагирует на стандартное лечение миастении гравис, выбираемое из группы, состоящей из внутривенного иммуноглобулина (IVIg), плазмафереза, азатиоприна, нестероидных иммунодепрессантов, стероидов, ингибиторов холинэстеразы, иммуноадсорбции и экулизумаба;
или в котором субъект не переносит стандартное лечение миастении гравис, выбираемое из группы, состоящей из внутривенного иммуноглобулина (IVIg), плазмафереза, азатиоприна, нестероидных иммунодепрессантов, стероидов, ингибиторов холинэстеразы, иммуноадсорбции и экулизумаба;
или в котором у субъекта имеется выраженная генерализованная слабость или признаки и симптомы бульбарной формы миастении гравис при получении лечения миастении гравис, включая лечение ингибиторами антихолинэстеразы и лечение иммунодепрессантами, а для поддержания стабильности клинической картины требуется длительное замещение плазмы или длительный IVIg.
41. Способ по любому из пп.1-40, в котором у субъекта имеется положительный результат на аутоантитела, связывающиеся с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (против AChR).
42. Способ по любому из пп.1-40, в котором у субъекта имеется отрицательный результат на аутоантитела против AChR.
43. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором субъектом является человек;
необязательно, в котором субъектом является взрослый человек.
44. Способ по п.1, в котором
у субъекта перед первым введением антагониста FcRn имеется подтвержденный диагноз gMG, имеется заболевание II-IVa класса согласно системе классификации американского фонда исследования миастении гравис (MGFA), а оценка MG-ADL составляет по меньшей мере 5, причем более 50% баллов приходится на не относящиеся к зрению пункты,
антагонист FcRn состоит из вариантной Fc-области, причем вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, которые образуют гомодимер, при этом аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из SEQ ID NO: 2, и
антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 10 мг/кг.
45. Способ по п.1, в котором субъекту вводят антагонист FcRn с использованием разделенной на фазы схемы введения доз, причем фаза индукции содержит приблизительно 1-5 доз антагониста FcRn в течение 1 месяца, за которой следует фаза поддержания, содержащая дозу антагониста FcRn каждую неделю (q1w), каждые две недели (q2w), каждые три недели (q3w) или каждые 4 недели (q4w), при этом
у субъекта перед первым введением антагониста FcRn имеется подтвержденный диагноз gMG, имеется заболевание II-IVa класса согласно системе классификации американского фонда исследования миастении гравис (MGFA), а оценка MG-ADL составляет по меньшей мере 5, причем более 50% баллов приходится на не относящиеся к зрению пункты,
антагонист FcRn состоит из вариантной Fc-области, причем вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, которые образуют гомодимер, при этом аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из SEQ ID NO: 2, и
антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 10 мг/кг.
46. Способ по п.1, в котором субъекту вводят антагонист FcRn с использованием разделенной на фазы схемы введения доз, причем фаза индукции содержит приблизительно 1-5 доз антагониста FcRn в течение 1 месяца, за которой следует фаза поддержания, содержащая по мере необходимости один или несколько циклов на основании клинической необходимости, причем каждый цикл включает введение субъекту приблизительно 1-5 доз антагониста FcRn в течение 1 месяца, при этом:
у субъекта перед первым введением антагониста FcRn в фазе индукции имеется подтвержденный диагноз gMG, имеется заболевание II-IVa класса согласно системе классификации американского фонда исследования миастении гравис (MGFA), а оценка MG-ADL составляет по меньшей мере 5, причем более 50% баллов приходится на не относящиеся к зрению пункты,
у субъекта перед первым введением антагониста FcRn в любом цикле фазы поддержания оценка MG-ADL составляет по меньшей мере 5, причем более 50% баллов приходится на не относящиеся к зрению пункты,
антагонист FcRn состоит из вариантной Fc-области, причем вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, которые образуют гомодимер, при этом аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из SEQ ID NO: 2, и
антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 10 мг/кг.
47. Способ по любому из пп.44-46, в котором субъектом является взрослый человек с gMG;
необязательно, у которого не удается адекватно контролировать симптомы с помощью лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы, стероидами или иммунодепрессантами.
48. Способ по любому из пп.44-47, в котором субъектом является взрослый человек с gMG, у которого имеется положительный результат на аутоантитела против AChR;
необязательно, у которого не удается адекватно контролировать симптомы с помощью лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы, стероидами или иммунодепрессантами.
49. Способ по любому из пп.44-47, в котором субъектом является взрослый человек с gMG, у которого имеется отрицательный результат на аутоантитела против AChR;
необязательно, у которого не удается адекватно контролировать симптомы с помощью лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы, стероидами или иммунодепрессантами.
50. Способ по любому из пп.44-48, в котором субъектом является взрослый человек с gMG, у которого имеется положительный результат на аутоантитела против AChR и положительный результат на аутоантитела, связывающиеся с мышечно-специфической киназой (против MuSK);
необязательно, у которого не удается адекватно контролировать симптомы с помощью лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы, стероидами или иммунодепрессантами.
51. Способ по любому из пп.44-48, в котором субъектом является взрослый человек с gMG, у которого имеется отрицательный результат на аутоантитела против AChR, и отрицательный результат на аутоантитела против MuSK;
необязательно, у которого не удается адекватно контролировать симптомы с помощью лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы, стероидами или иммунодепрессантами.
52. Способ по п.1, в котором субъектом является взрослый человек с gMG, у которого имеется положительный результат на аутоантитела против AChR,
где антагонист FcRn вводят субъекту внутривенно каждую неделю в течение четырех недель,
где антагонист FcRn содержит вариантную Fc-область,
где вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, которые образуют димер,
где аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3, и
где антагонист FcRn вводят субъекту в дозе приблизительно 10 мг/кг, если субъект имеет массу тела менее 120 кг, и при этом антагонист FcRn вводят субъекту в дозе 1200 мг, если субъект имеет массу тела 120 кг или более.
53. Способ по п.1, в котором антагонист FcRn вводят субъекту в готовой форме, где антагонист FcRn состоит из вариантной Fc-области, причем вариантная Fc-область состоит из двух Fc-доменов, которые образуют гомодимер, при этом аминокислотная последовательность каждого из Fc-доменов вариантной Fc-области состоит из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3,
при этом концентрированный раствор разбавляют с образованием готовой формы перед введением субъекту, при этом концентрированный раствор содержит антагонист FcRn; 25 мМ натрия фосфата; 100 мМ натрия хлорида; 150 мМ L-аргинина гидрохлорида и 0,02% (м/о) полисорбата 80.

---