(57) 1. Свободно-пластинчатая кристаллическая форма L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-цикло пентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты, имеющая порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики, в единицах 2q, при: 8,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 20,5°±0,2°, 24,6°±0,2°, 28,8°±0,2° и 37,3°±0,2°,
где свободно-пластинчатая кристаллическая форма характеризуется тонкими шестиугольными пластинами, где две противоположные стороны пластины длиннее других сторон;
где свободно-пластинчатая кристаллическая форма включает целые пластины, по существу целые пластины, фрагменты/осколки пластин и их смеси, которые являются свободными от радиальных кластеров или сферолитов;
где радиальные кластер и сферолиты представляют собой габитус кристаллов, состоящий из тонких пластин или хлопьев, которые сгруппированы в радиальном направлении вокруг сайта нуклеации сайта, которые показывают крест при рассматривании с помощью перекрестно-поляризованного света.
2. Свободно-пластинчатая кристаллическая форма по п.1, имеющая
удельную поверхность по методу БЭТ от примерно 0,1 м²/г до примерно 5,0 м²/г;
удельную поверхность по методу БЭТ от примерно 0,6 м²/г до примерно 4,0 м²/г;
удельную поверхность по методу БЭТ от примерно 0,6 м²/г до примерно 1,6 м²/г.
3. Свободно-пластинчатая кристаллическая форма по любому из пп.1, 2, имеющая кривую дифференциальную сканирующую калориметрию:
содержащую эндотерму с экстраполированной температурой начала эндотермического перехода в области от 205,0°C до 208,5°C при сканировании со скоростью 10°C/мин;
содержащую эндотерму с экстраполированной температурой начала эндотермического перехода в области от 205,5°C до 208,1°C при сканировании со скоростью 10°C/мин; или
полученную при сканировании со скоростью 10°C/мин, содержащую эндотерму, как по существу представлено на любой из фиг. 6-10 и 22-25.
4. Свободно-пластинчатая кристаллическая форма по любому из пп.1-3, где график динамической сорбции влаги (ДСВ) которой с фазой адсорбции от 30% RH до 90% RH показывает увеличение массы свободно-пластинчатой кристаллической формы примерно на 0,3 мас.% или менее при 90% RH.
5. Свободно-пластинчатая кристаллическая форма по п.1, где
A) 1) на порошковой дифракционной рентгенограмме имеются пики, в единицах 2q, при 8,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 20,5°±0,2° и 24,6°±0,2°;
2) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеется эндотерма с экстраполированной температурой начала эндотермического перехода в области от 205,5°C до 208,5°C при сканировании со скоростью 10°C/мин;
3) график динамической сорбции влаги (ДСВ) с фазой адсорбции от 30% RH до 90% RH показывает увеличение массы свободно-пластинчатой кристаллической формы примерно на 0,3% по массе или менее при 90% RH; и/или
4) удельная поверхность по методу БЭТ составляет от примерно 0,6 м²/г до примерно 4,0 м²/г; или
B) 1) на порошковой дифракционной рентгенограмме имеются пики, в единицах 2q, при 8,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 20,5°±0,2°, 24,6°±0,2°, 28,8°±0,2°, и 37,3°±0,2°;
2) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии имеется эндотерма с экстраполированной температурой начала эндотермического перехода в области от 205,5°C до 208,1°C при сканировании со скоростью 10°C/мин;
3) график динамической сорбции влаги (ДСВ) с фазой адсорбции от 30% RH до 90% RH показывает увеличение массы свободно-пластинчатой кристаллической формы примерно на 0,2% по массе или менее при 90% RH; и/или
4) удельная поверхность по методу БЭТ составляет от примерно 0,6 м²/г до примерно 4,0 м²/г.
6. Композиция, содержащая свободно-пластинчатую кристаллическую форму L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксус ной кислоты по любому из пп.1-5.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая свободно-пластинчатую кристаллическую форму L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента [b]индол-3-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-5; и фармацевтический эксципиент; необязательно где фармацевтическая композиция подходит для перорального введения.
8. Применение свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-5 в способе лечения человека или животного с помощью терапии.
9. Применение свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-5 в способе лечения:
S1P₁-рецептор-связанного расстройства,
где необязательно S1P₁ рецептор-связанное расстройство выбирают из группы, состоящей из:
заболевания или расстройства, опосредованного лимфоцитами,
аутоиммунного заболевания или расстройства,
воспалительного заболевания или расстройства,
первичного билиарного цирроза печени,
рака,
псориаза,
псориатического артрита,
ревматоидного артрита,
болезни Крона,
отторжения трансплантата,
рассеянного склероза,
системной красной волчанки,
воспалительного заболевания кишечника,
неспецифического язвенного колита,
диабета I типа, и
акне; или
где необязательно S1P₁ рецептор-связанное расстройство представляет собой:
заболевание или расстройство, опосредованное лимфоцитами, или
аутоиммунное заболевание или расстройство; или
воспалительное заболевание или расстройство.
10. Способ получения свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-5, включающий следующие стадии:
a) получение первой смеси, содержащей L-аргининовую соль (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифтор метил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты, смешивающийся с водой антирастворитель и H₂O;
b) нагрев первой смеси до температуры первого нагрева для получения второй смеси; где указанная температура первого нагрева составляет от примерно 79°C до примерно 85°C;
c) добавление первого дополнительного количества указанного смешивающегося с водой антирастворителя к указанной второй смеси при поддерживании указанной температуры первого нагрева для получения суспензии;
d) охлаждение суспензии до температуры первого охлаждения с последующим нагревом до температуры второго нагрева;
где указанная температура первого охлаждения составляет от примерно 18°C до примерно 22°C, и указанная температура второго нагрева составляет от примерно 69°C до примерно 73°C;
e) цикличное повторение стадии d) необязательно один или несколько раз, где температура первого охлаждения каждого цикла может быть одинаковой или разной, и температура второго нагрева каждого цикла может быть одинаковой или разной; и
f) охлаждение указанной суспензии до температуры конечного охлаждения для получения указанной свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты; где указанная температура конечного охлаждения составляет от примерно 18°C до примерно 22°C.
11. Способ получения свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты по п.10, включающий следующие стадии:
a) гидролиз соединения формулы (IIa):

где R³ представляет собой C₁-C₆-алкил; в присутствии гидролизирующей смеси, содержащей липазу и растворитель стадии гидролиза, для получения (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты;
b) получение первой смеси, содержащей L-аргининовую соль (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифтор метил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты, смешивающийся с водой антирастворитель и H₂O;
c) нагрев первой смеси до температуры первого нагрева для получения второй смеси;
где указанная температура первого нагрева составляет от примерно 79°C до примерно 85°C;
d) добавление первого дополнительного количества указанного смешивающегося с водой антирастворителя к указанной второй смеси для получения суспензии при поддерживании температуры первого нагрева; и
e) охлаждение указанной суспензии до температуры первого охлаждения и последующий нагрев до температуры второго нагрева;
где указанная температура первого охлаждения составляет от примерно 18°C до примерно 22°C; и указанная температура второго нагрева составляет от примерно 69°C до примерно 73°C;
f) цикличное повторение стадии e) необязательно один или несколько раз, где указанная температура первого охлаждения в каждом цикле может быть одинаковой или разной и указанная температура второго нагрева в каждом цикле может быть одинаковой или разной; и
g) охлаждение указанной суспензии до температуры конечного охлаждения для получения указанной свободно-пластинчатой кристаллической формы L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты; где указанная температура конечного охлаждения составляет от примерно 18°C до примерно 22°C.
12. Способ по п.11, где
i) указанное соединение формулы (IIa) представляет собой

указанная липаза представляет собой иммобилизованную Candida Antarctica липазу B; и
указанный растворитель стадии гидролиза содержит ацетонитрил; и/или
ii) гидролиз проводится в присутствии фосфатного буфера при pH от примерно 6,9 до примерно 8,1, где указанный фосфатный буфер представляет собой калий-фосфатный буфер; и/или
iii) гидролиз проводится при температуре от примерно 35°C до примерно 45°C; и/или
iv) после указанного гидролиза указанную (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусную кислоту не выделяют; и/или
необязательно где после указанного гидролиза указанная (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифтор метил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусная кислота присутствует в количестве, по меньшей мере, 40%, как определено ВЭЖХ; и/или
v) где смешивающийся с водой антирастворитель включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона, тетрагидрофурана и C₂-C₄-алканола; и/или
необязательно где смешивающийся с водой антирастворитель содержит 2-пропанол; и/или
vi) где указанная вторая смесь представляет собой по существу гомогенный раствор, и/или
vii) массовое соотношение L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил) бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты и указанного первого дополнительного количества 2-пропанола составляет от примерно 1,00:5,95 до примерно 1,00:6,25; и/или
viii) где охлаждение указанной суспензии до указанной температуры первого охлаждения на стадии e) проводится со скоростью от примерно 9°C/ч до примерно 11°C/ч; и/или
ix) где цикличное повторение на стадии f) включает указанное цикличное повторение стадии e) два раза;
необязательно где цикличное повторение стадии e) два раза:
охлаждение суспензии до температуры охлаждения первого цикла, такой как от 16°C до 26°C;
нагрев суспензии до температуры нагрева первого цикла, такой как от 55°C до 65°C;
охлаждение суспензии до температуры охлаждения второго цикла, такой как от 26°C до 36°C; и
нагрев суспензия до температуры нагрева второго цикла, такой как от 45°C до 55°C; или
где указанное цикличное повторение на стадии f) включает указанное цикличное повторение стадии e) три раза;
необязательно где цикличное повторение стадии e) три раза включает:
охлаждение суспензии до температуры охлаждения первого цикла, такой как от 16°C до 26°C;
нагрев суспензии до температуры нагрева первого цикла, такой как от 66°C до 76°C;
охлаждение суспензии до температуры охлаждения второго цикла, такой как от 16°C до 26°C;
нагрев суспензии до температуры нагрева второго цикла, такой как от 55°C до 65°C;
охлаждение суспензии до температуры охлаждения третьего цикла, такой как от 26°C до 36°C; и
нагрев суспензии до температуры нагрева третьего цикла, такой как от 45°C до 55°C.
13. Способ по п.11 или 12, где получение указанной первой смеси на стадии b) включает стадию добавления L-аргинина и H₂O, вместе или по отдельности в любом порядке, к солеобразующей смеси, содержащей (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]ин дол-3-ил)уксусную кислоту и указанный смешивающийся с водой антирастворитель, для получения указанной первой смеси;
необязательно где:
i) указанное добавление L-аргинина и H₂O проводится в инертной атмосфере, содержащей азот;
ii) перед добавлением указанного L-аргинина и H₂O указанная солеобразующая смесь содержит (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксус ную кислоту и 2-пропанол в массовом соотношении от примерно 1,0:6,0 до примерно 1,0:8,0; и/или
iii) молярное соотношение (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагид роциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты и L-аргинина составляет от примерно 1,0:0,93 до примерно 1,0:1,01; и/или
iv) массовое соотношение L-аргинина и H₂O составляет от примерно 1,0:1,2 до примерно 1,0:1,5; и/или
v) температура указанной солеобразующей смеси перед добавлением указанного L-аргинина составляет от 18°C до 30°C; и/или
vi) указанная солеобразующая смесь содержит (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензи локси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусную кислоту, 2-пропанол и воду в массовом соотношении от примерно 1,0:6,0:0,25 до примерно 1,0:8,0:0,7; и/или
vii) температура указанной солеобразующей смеси перед добавлением указанного L-аргинина составляет от 18°C до 30°C.
14. Способ по любому из пп.11-13, где указанное первое дополнительное количество указанного смешивающегося с водой антирастворителя добавляется в первый момент времени и во второй момент времени;
необязательно где:
i) от примерно 8% до примерно 12% указанного первого дополнительного количества указанного смешивающегося с водой антирастворителя добавляется в первый момент времени; и/или
ii) указанное первое дополнительное количество указанного смешивающегося с водой антирастворителя добавляется в указанный первый момент времени для получения мутной смеси; и/или
iii) до указанного второго момента времени необязательно добавляется затравочный кристалл L-аргининовой соли (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента [b]индол-3-ил)уксусной кислоты; и/или
iv) указанное первое дополнительное количество указанного смешивающегося с водой антирастворителя добавляется в указанной второй момент времени с такой скоростью, чтобы завершить добавление в течение примерно 1,00 часа или более.

---