(57) 1. Способ анализа уровня набора биомаркеров в образце субъекта, имеющего наследственный ангионевротический отек (НАЕ), с подозрением на его наличие или с риском его развития, включающий:
(i) обеспечение биологического образца, полученного от субъекта, имеющего НАЕ, с подозрением на его наличие или с риском его развития; и
(ii) измерение уровня панели биомаркеров, которая включает, по меньшей мере, один белок, выбранный из группы, состоящей из следующих: Белок С4 системы комплемента, Интерлейкин-36 альфа (IL-1F6), Эукариотический фактор инициации трансляции 5А-1 (eIF-5A-1), Митохондриальный белок теплового шока 60 кДа (HSP 60), Семейство белков 14-3-3, АТР-зависимая РНК-геликаза DDX19B (белок DEAD-box 19B), Митоген-активируемая протеинкиназа 14 (МАРК14), Тирозинпротеинкиназа Lyn (LYN), Киназа гликогенсинтазы-3-альфа/бета (GSK-3 альфа/бета), Тирозинпротеинкиназа Yes (YES), Митоген-активируемая протеинкиназа 3 (ERK-1), Цитохром Р450 3А4, Протеинкиназа С альфа-типа (РКС-А), Тирозинпротеинкиназа Lyn, изоформа В (LYNB), Белок С2 системы комплемента, Тирозинпротеинкиназа CSK (CSK), Сортирующий нексин 4, Малый убиквитин-подобный модификатор 3 (SUMO3), Протеиндисульфидизомераза A3, MAP киназа-активируемая протеинкиназа 2 (МАРК2), Тирозинпротеинкиназа ВТК (ВТК), EGF-содержащий фибулин-подобный белок 1 внеклеточного матрикса (FBLN3), Комплекс циклинзависимая киназа 8:циклин-С (CDK8/циклин С), Пируваткиназа РКМ (М2-РК), Белок 14-3-3 тета, Тирозинпротеинкиназа Fer (FER), Тирозинпротеинкиназа Fyn (FYN), 71кДа-гомолог белка теплового шока (HSP70 белок 8), Пептидил-пролил-цис/транс-изомераза D (PPID), RAC-альфа/бета/гамма серин/треониновая протеинкиназа (PKB a/b/g), Кальцинейрин, Гистон-лизин-N-метилтрансфераза ЕНМТ2 (NG36), Хаа-Pro аминопептидаза 1 (XPNPEP1), 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа типа-2 (ERAB), Серин/треониновая протеинкиназа РАК 6 (РАК6), Белок 1 внутриклеточных хлоридных каналов (NCC27), Белок 2, связанный с рецептором фактора роста (адаптерный белок GRB2), Сфингозинкиназа 1, Метионинаминопептидаза 1 (МЕТАР1), C1r-субкомпонент системы комплемента, Убиквитин-подобный модификатор-конъюгирующий фермент 1 (UFC1), Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1-альфа/бета (STAT1), Альфа-энолаза, Переносчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), Трансляционно контролируемый опухолевый белок (ТСТР), Матери против декапентаплегического гомолога 3 (SMAD3), Киназа 1 бета-адренорецептора (BARK1), Митоген-активируемая протеинкиназа 1 (MK01), Матери против декапентаплегического гомолога 2 (SMAD2), сАМР-регулируемый фосфопротеин 19 (ARP19), Белок созревания рибосом SBDS (SBDS), Легкая цепь динеина roadblock-type 1 (DLRB1), Bcl-2-подобный белок 1, Белок 14-3-3 бета/альфа, Эукариотический фактор инициации трансляции 4 гамма 2 (IF4G2), Протеинфосфатаза 3 двойной специфичности (DUS3), Белок, содержащий суперспиральный домен 80 (URB), Белок теплового шока бета-1 (HSP 27), Кофилин-1, 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1 (PDPK1), Интерлейкин-17В (IL-17B), Нуклеозиддифосфат-киназа В (NDP-киназа В), Ras-зависимый СЗ субстрат ботулинистического токсина 1 (RAC1), Плазменный прекалликреин, Тирозинпротеинкиназа Тес (ТЕС), Медиатор транскрипции субъединицы 1 РНК-полимеразы II (MED-1), Тромбоцитарный гликопротеин VI (GPVI), Белок теплового шока HSP 90-альфа/бета (HSP 90а/b), Протеинкиназа С бета-типа (сплайсинговый вариант бета-II) (PKC-B-II), Глицилпептид N-тетрадеканоилтрансфераза 1 (NMT1), Бета-Ala-His дипептидаза (CNDP1), Альдегидредуктаза афлатоксина В1 член 2, Пептидил-пролил-цис/транс-изомераза А (циклофилин А), Тромбопоэтин (Тро), Белок amnionless (AMNLS), Дребрин-подобный белок (DBNL), Лактадгерин (MFGM), Альфа-2-макроглобулин, Член 2 семейства метилтрансфераз HemK (HEMK2), Ангиотензиноген, Трансгелин-2 (трансгелин-2), Тирозинпротеинфосфатаза нерецепторная типа 6 (РТР-1С), Протеинкиназа С тета-типа (КРСТ), Кальпаин I, Рецептор эпидермального фактора роста (ERBB1), сАМР-зависимой протеинкиназы каталитическая субъединица альфа (PRKACA), Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH, печень), Комплекс интегрин альфа-I: бета-1 (интегрин a1b1), Фактор роста фибробластов 17 (FGF-17), Белок теплового шока HSP 90-бета (HSP 90b), Белок-ингибитор роста 1 (ING1), Кошаперон Hsp90 Cdc37 (CDC37), Фактор системы комплемента D, Серотрансферрин (трансферрин), Белок вакуолярного сортинга-ассоциированный белок VTA1, гомолог (DRG-1), Адаптерная молекула crk (CRK), Метионинаминопептидаза 2 (АМРМ2), Активатор плазминогена тканевого типа (tPA), Субъединица бета-1 импортина (IMB1), Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа типа II, субъединица дельта (CAMK2D), Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGF sR2), Гистондеацетилаза 8 (HDAC8), Карбоангидраза 13, Субъединица О АТР-синтазы митохондриальной (АТРО), Митоген-активируемая протеинкиназа 3 двойной специфичности 3 (МР2K3), Гистон H2A.z, Тирозинпротеинкиназа протоонкогенов Src (SRCN1), Бета-2-микроглобулин, Гемоглобин, Рецептор костного морфогенетического белка типа-1А (BMPR1A), Нейрогенный локус, гомолог белка notch 1 (Notch 1), Тромбин, Каллистатин, Дизинтегрин А и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина 13 (ATS13), Лактопероксидаза (PERL), Эукариотический фактор инициации трансляции 4Н (eIF-4H), Макрофагальный рецептор маннозы 1, Е3 убиквитин-протеин-лигаза Mdm2 (MDM2), Супероксиддисмутаза [Mn] митохондриальная (Mn SOD), член В семейства с лектиновым доменом С-типа (CLC1B), Рецептор D интерлейкина-17 (IL-17 RD), Е3 убиквитин-протеин-лигаза CHIP (CHIP), Рецептор фактора роста гепатоцитов (Met), Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), Каспаза-3, Катепсин L2 (катепсин V), Молекула 1 адгезии нервных клеток, изоформа 120 кДа (NCAM-120), Белок 6, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-6), Интерлейкин-19 (IL-19), член К семейства 4 с лектиновым доменом С-типа (CLC4K), Цепь тропомиозина альфа-4 (тропомиозин 4), Фрагмент фибронектина 3 (FN1.3), Белок 14-3-3 зета/дельта, Дипептидилпептидаза 2 (DPP2), Фосфоглицератмутаза 1, Рецептор интерлейкина-1 типа 2 (IL-1 sRII), Склеростин (SOST), Белок 1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), Гомолог Roundabout 3 (ROBO3), Белок, связывающий жирные кислоты, сердце (FABP), Пропердин, Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 3 (VEGF sR3), Гистон Н2В типа 2-Е (Н2В2Е), Сериновая протеаза HTRA2, митохондриальная (HTRA2), Рецептор нетрина UNC5D (UNC5H4), Гаптоглобин, Карбоангидраза 6, Белок С4b системы комплемента, Фактор некроза опухолей-индуцибельного гена белок 6 (TSG-6), Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа типа II, субъединица альфа (CAMK2А), PIK3CA/PIK3R1 (PIK3CA/PIK3R1) и NudC домен-содержащий белок 3 (NUDC3) или их комбинация, где, если панель биомаркеров состоит из одного белка, то указанный белок не является С4, плазменным прекалликреином, тромбином, активатором плазминогена тканевого типа (tPA) и белком теплового шока 90.
2. Способ по п.1, где панель биомаркеров состоит из 2-10 белков.
3. Способ по п.1 или 2, где биологический образец представляет образец сыворотки или образец плазмы.
4. Способ по любому из пп.1-3, где НАЕ представляет НАЕ I типа или НАЕ II типа.
5. Способ по любому из пп.1-4, где, по меньшей мере, один белок представляет митохондриальный белок, выбранный из группы, состоящей из субъединицы О АТР-синтазы (АТРО), циклофилина F и митохондриального белка 60 теплового шока (HSP60).
6. Способ по любому из пп.1-4, где, по меньшей мере, один белок представляет белок 14-3-3 зета/дельта или 14-3-3 бета/альфа.
7. Способ по любому из пп.1-4, где, по меньшей мере, один белок представляет протеинкиназу, выбранную из группы, состоящей из протеинкиназы YES, протеинкиназы LYN и митоген-активируемой протеинкиназы 14 (MAPK14).
8. Способ по любому из пп.1-4, где, по меньшей мере, один белок выбран из группы, состоящей из киназы гликогенсинтазы-3-альфа/бета, АТР-зависимой РНК-геликазы DDX19B и эукариотического фактора инициации трансляции 5А-1.
9. Способ по любому из пп.1-8, где стадия (i) включает отбор биологического образца в вакуумную пробирку для забора крови, которая содержит один или более ингибиторов протеаз.
10. Способ по любому из пп.1-9, где стадию (ii) проводят с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), анализа иммуноблоттингом или латерального проточного иммуноанализа.
11. Способ по любому из пп.1-10, где субъектом является пациент-человек.
12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий идентификацию субъекта как имеющего НАЕ, если уровень панели биомаркеров субъекта отклоняется от уровня той же панели биомаркеров у контрольного субъекта.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий введение субъекту эффективного количества терапевтического агента для лечения НАЕ, если субъект идентифицирован как имеющий НАЕ.
14. Способ по п.13, где терапевтический агент представляет ингибитор плазменного калликреина (pKal), ингибитор рецептора брадикинина-2 (B2R) и/или ингибитор С1-эстеразы.
15. Способ по п.14, где ингибитор pKal представляет анти-pKal-антитело или ингибиторный пептид.
16. Способ по п.15, где ингибитор pKal представляет ланаделумаб или экаллантид.
17. Способ по п.14, где ингибитор B2R представляет ингибиторный пептид.
18. Способ по п.17, где ингибиторный пептид представляет икатибант.
19. Способ по п.14, где терапевтический агент является ингибитором С1-эстеразы, который представляет выделенный из плазмы человека ингибитор С1-эстеразы.
20. Способ по любому из пп.1-11, где субъект представляет собой пациента-человека, который проходит лечение НАЕ, и где способ дополнительно включает оценку эффективности лечения на основе уровня панели биомаркеров, отклонения уровня панели биомаркеров у субъекта от такового у контрольного субъекта, указывающих на эффективность лечения.
21. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий идентификацию подходящего лечения для субъекта на основе уровня панели биомаркеров.
22. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий идентификацию субъекта в качестве кандидата для лечения НАЕ на основе уровня панели биомаркеров.
23. Набор для анализа уровня набора биомаркеров в образце субъекта, имеющего наследственный ангионевротический отек (НАЕ), с подозрением на его наличие или с риском его развития, где набор включает:
(i) первый связывающий агент, специфичный для первого белкового биомаркера, выбранного из группы, состоящей из следующих: Белок С4 системы комплемента, Интерлейкин-36 альфа (IL-1F6), Эукариотический фактор инициации трансляции 5А-1 (eIF-5A-l), Митохондриальный белок теплового шока 60 кДа (HSP 60), Семейство белков 14-3-3, АТР-зависимая РНК-геликаза DDX19B (белок DEAD-box 19В), Митоген-активируемая протеинкиназа 14 (MAPK14), Тирозинпротеинкиназа Lyn (LYN), Киназа гликогенсинтазы-3-альфа/бета (GSK-3 альфа/бета), Тирозинпротеинкиназа YES (YES), Митоген-активируемая протеинкиназа 3 (ERK-1), Цитохром Р450 3А4, Протеинкиназа С альфа-типа (РКС-А), Тирозинпротеинкиназа Lyn, изоформа В (LYNB), Белок С2 системы комплемента, Тирозинпротеинкиназа CSK (CSK), Сортирующий нексин 4, Малый убиквитин-подобный модификатор 3 (SUMO3), Протеиндисульфидизомераза A3, MAP киназа-активируемая протеинкиназа 2 (MAPK2), Тирозинпротеинкиназа ВТК (ВТК), EGF-содержащий фибулин-подобный белок 1 внеклеточного матрикса (FBLN3), Комплекс циклинзависимая киназа 8:циклин-С (СБК8/циклин С), Пируваткиназа PKM (М2-PK), Белок 14-3-3 тета, Тирозинпротеинкиназа Fer (FER), Тирозинпротеинкиназа Fyn (FYN), 71 кДа-гомолог белка теплового шока (HSP70 белок 8), Пептидил-пролил-цис/транс-изомераза D (PPID), RAC-альфа/бета/гамма серин/треониновая протеинкиназа (РКВ a/b/g), Кальцинейрин, Гистон-лизин-N-метилтрансфераза ЕНМТ2 (NG36), Хаа-Pro аминопептидаза 1 (XPNPEP1), 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа типа-2 (ERAB), Серин/треониновая протеинкиназа РАК 6 (PAK6), Белок 1 внутриклеточных хлоридных каналов (NCC27), Белок 2, связанный с рецептором фактора роста (адаптерный белок GRB2), Сфингозинкиназа 1, Метионинаминопептидаза 1 (МЕТАР1), C1r-субкомпонент системы комплемента, Убиквитин-подобный модификатор-конъюгирующий фермент 1 (UFC1), Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1-альфа/бета (STAT1), Альфа-энолаза, Переносчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), Трансляционно контролируемый опухолевый белок (ТСТР), Матери против декапентаплегического гомолога 3 (SMAD3), Киназа 1 бета-адренорецептора (BARK1), Митоген-активируемая протеинкиназа 1 (MK01), Матери против декапентаплегического гомолога 2 (SMAD2), сАМР-регулируемый фосфопротеин 19 (ARP19), Белок созревания рибосом SBDS (SBDS), Легкая цепь динеина roadblock-type 1 (DLRB1), Bcl-2-подобный белок 1, Белок 14-3-3 бета/альфа, Эукариотический фактор инициации трансляции 4 гамма 2 (IF4G2), Протеинфосфатаза 3 двойной специфичности (DUS3), Белок, содержащий суперспиральный домен 80 (URB), Белок теплового шока бета-1 (HSP 27), Кофилин-1, 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1 (PDPK1), Интерлейкин-17В (IL-17B), Нуклеозиддифосфат-киназа В (NDP-киназа В), Ras-зависимый С3 субстрат ботулинистического токсина 1 (RAC1), Плазменный прекалликреин, Тирозинпротеинкиназа Тес (ТЕС), Медиатор транскрипции субъединицы 1 РНК-полимеразы II (MED-1), Тромбоцитарный гликопротеин VI (GPVI), Белок теплового шока HSP 90-альфа/бета (HSP 90а/b), Протеинкиназа С бета-типа (сплайсинговый вариант бета-II) (PKC-B-II), Глицилпептид N-тетрадеканоилтрансфераза 1 (NMT1), Бета-Ala-His дипептидаза (CNDP1), Альдегидредуктаза афлатоксина В1 член 2, Пептидил-пролил-цис/транс-изомераза А (циклофилин А), Тромбопоэтин (Тро), Белок amnionless (AMNLS), Дребрин-подобный белок (DBNL), Лактадгерин (MFGM), Альфа-2-макроглобулин, Член 2 семейства метилтрансфераз HemK (HEMK2), Ангиотензиноген, Трансгелин-2 (трансгелин-2), Тирозинпротеинфосфатаза нерецепторная типа 6 (РТР-1С), Протеинкиназа С тета-типа (КРСТ), Кальпаин I, Рецептор эпидермального фактора роста (ERBB1), сАМР-зависимой протеинкиназы каталитическая субъединица альфа (PRKACA), Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH, печень), Комплекс интегрин альфа-1: бета-1 (интегрин albl), Фактор роста фибробластов 17 (FGF-17), Белок теплового шока HSP 90-бета (HSP 90b), Белок-ингибитор роста 1 (ING1), Кошаперон Hsp90 Cdc37 (CDC37), Фактор системы комплемента D, Серотрансферрин (трансферрин), Белок вакуолярного сортинга-ассоциированный белок VTA1, гомолог (DRG-1), Адаптерная молекула crk (CRK), Метионинаминопептидаза 2 (АМРМ2), Активатор плазминогена тканевого типа (tPA), Субъединица бета-1 импортина (IMB1), Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа типа II, субъединица дельта (CAMK2D), Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGF sR2), Гистондеацетилаза 8 (HDAC8), Карбоангидраза 13, Субъединица О АТР-синтазы митохондриальной (АТРО), Митоген-активируемая протеинкиназа 3 двойной специфичности 3 (МР2K3), Гистон H2A.z, Тирозинпротеинкиназа протоонкогенов Src (SRCN1), Бета-2-микроглобулин, Гемоглобин, Рецептор костного морфогенетического белка типа-1А (BMPR1A), Нейрогенный локус, гомолог белка notch 1 (Notch 1), Тромбин, Каллистатин, Дизинтегрин А и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина 13 (ATS13), Лактопероксидаза (PERL), Эукариотический фактор инициации трансляции 4Н (eIF-4H), Макрофагальный рецептор маннозы 1, Е3 убиквитин-протеин-лигаза Mdm2 (MDM2), Супероксиддисмутаза [Mn] митохондриальная (Mn SOD), член В семейства с лектиновым доменом С-типа (CLC1B), Рецептор D интерлейкина-17 (IL-17 RD), Е3 убиквитин-протеин-лигаза CHIP (CHIP), Рецептор фактора роста гепатоцитов (Met), Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), Каспаза-3, Катепсин L2 (катепсин V), Молекула 1 адгезии нервных клеток, изоформа 120 кДа (NCAM-120), Белок 6, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-6), Интерлейкин-19 (IL-19), член К семейства 4 с лектиновым доменом С-типа (CLC4K), Цепь тропомиозина альфа-4 (тропомиозин 4), Фрагмент фибронектина 3 (FN1.3), Белок 14-3-3 зета/дельта, Дипептидилпептидаза 2 (DPP2), Фосфоглицератмутаза 1, Рецептор интерлейкина-1 типа 2 (IL-1 sRII), Склеростин (SOST), Белок 1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), Гомолог Roundabout 3 (ROBO3), Белок, связывающий жирные кислоты, сердце (FABP), Пропердин, Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 3 (VEGF sR3), Гистон Н2В типа 2-Е (Н2В2Е), Сериновая протеаза HTRA2, митохондриальная (HTRA2), Рецептор нетрина UNC5D (UNC5H4), Гаптоглобин, Карбоангидраза 6, Белок С4b системы комплемента, Фактор некроза опухолей-индуцибельного гена белок 6 (TSG-6), Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа типа II, субъединица альфа (CAMK2А), PIK3CA/PIK3R1 (PIK3CA/PIK3R1) и NudC домен-содержащий белок 3 (NUDC3); и
(ii) второй связывающий агент, специфичный для второго белкового биомаркера, выбранного из той же группы белковых биомаркеров, из которой выбран первый биомаркер в (i);
где первый белковый биомаркер и второй белковый биомаркер являются различными.
24. Набор по п.23, дополнительно содержащий первый детектирующий агент, который связывается с первым связывающим агентом, и второй детектирующий агент, который связывается со вторым связывающим агентом.
25. Набор по п.23 или 24, где первый связывающий агент представляет антитело, специфичное к первому белковому биомаркеру, и/или второй связывающий агент представляет антитело, специфичное ко второму белковому биомаркеру.
26. Набор по любому из пп.23-25, где первый связывающий агент и второй связывающий агент иммобилизованы на опорном элементе.

---