(57) 1. Способ идентификации фрагмента полипептида как иммуногенного для конкретного субъекта-человека или прогнозирования того, является ли полипептид или фрагмент полипептида иммуногенным для конкретного субъекта-человека, включающий этапы:
(i) определение того, содержит ли полипептид:
(а) аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, или
(b) аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта, и
(ii) (I) идентификацию указанной последовательности как фрагмента полипептида, который является иммуногенным для этого субъекта;
(II) прогнозирование того, что:
A) полипептид является иммуногенным для субъекта, если полипептид содержит по меньшей мере одну последовательность, которая соответствует требованиям этапа (i), или
B) полипептид является не иммуногенным для субъекта, если полипептид не содержит по меньшей мере одну последовательность, которая соответствует требованиям этапа (i).
2. Способ по п.1, в котором:
(а) Т-лимфоцитарный эпитоп способен связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта и состоит из 9 последовательных аминокислот полипептида или в котором Т-лимфоцитарный эпитоп способен связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта и состоит из 15 последовательных аминокислот полипептидов;
(b) этап (i) включает определение того, содержит ли полипептид аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта;
(с) этап (i) включает определение того, содержит ли полипептид аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта; и/или
(d) этап (i) включает определение того, что полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта и идентификацию фрагмента полипептида, представляющего собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться по меньшей мере с одной молекулой HLA класса II субъекта, причем эпитоп, связывающийся с HLA класса II, содержит аминокислотную последовательность Т-лимфоцитарного эпитопа, связывающегося с HLA класса I.
3. Способ по п.1 или 2, в котором полипептид:
(a) экспрессируется патогенным организмом, вирусом или раковой клеткой, ассоциирован с аутоиммунным нарушением или представляет собой аллерген или ингредиент фармацевтической композиции;
(b) выбирают из антигенов, перечисленных в табл. 2-6;
(c) представляет собой антиген или неоантиген, экспрессируемый раковой клеткой, или представляет собой антиген или неоантиген, экспрессируемый раковой клеткой, где раковая клетка, антиген или неоантиген находится в образце, полученном от субъекта;
(d) представляет собой мутационный неоантиген или представляет собой мутационный неоантиген, где:
А) неоантиген представлен в образце, полученном от субъекта, и/или
Б) иммуногенный фрагмент содержит неоантиген-специфическую мутацию; или
(e) ассоциирован или, как предполагается, ассоциирован с аутоиммунным нарушением или аутоиммунным ответом у субъекта, где определение того, что полипептид содержит аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, идентифицирует полипептид и/или фрагмент как иммуногенный или ассоциированный с аутоиммунным нарушением или аутоиммунным ответом у субъекта.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором идентифицируют все фрагменты полипептида, представляющие собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I, и/или все фрагменты полипептида, представляющие собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий прогнозирование того, будет ли иметь субъект ответ цитотоксического Т-лимфоцита или ответ Т-хелпера на введение одного или более полипептидов или фармацевтической композиции, или набора, содержащего один или более полипептидов в качестве активных ингредиентов, при этом:
A) ответ цитотоксического Т-лимфоцита прогнозируют, если полипептид (полипептиды) содержит по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфо­цитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта;
B) ответ Т-хелпера прогнозируют, если полипептид (полипептиды) содержит по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта;
C) прогнозируют отсутствие ответа цитотоксического Т-лимфоцита, если полипептид (полипептиды) не содержит ни одной аминокислотной последовательности, которая представляет собой Т-лим­фоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта; или
D) прогнозируют отсутствие ответа Т-хелпера, если полипептид (полипептиды) не содержит ни одной аминокислотной последовательности, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта.
6. Способ по п.5, где:
(I) прогнозируют, что субъект имеет ответ цитотоксического Т-лимфоцита и/или ответ Т-хелпера, и способ дополнительно включает определение вероятности того, что субъект будет иметь ответ цитотоксического Т-лимфоцита и/или ответ Т-хелпера, направленный на полипептидный антиген, экспрессируемый у субъекта, при этом способ включает:
(i) определение одного или более полипептидных антигенов, содержащих аминокислотную последовательность, которая:
(а) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I или, по меньшей мере, тремя молекулами HLA класса II субъекта, и
(b) содержится в аминокислотной последовательности полипептида (полипептидов),
(ii) использование данных о частоте экспрессии в популяции для одного или более пептидных антигенов, идентифицированных на этапе (i), для определения вероятности того, что субъект будет иметь ответ цитотоксического Т-лимфоцита и/или ответ Т-хелпера, направлен на полипептидный антиген, экспрессируемый у субъекта; или
(II) полипептид представляет собой компонент фармацевтической композиции, и способ включает определение вероятности того, что у субъекта будут формироваться антитела к лекарственному препарату (ADA) после введения полипептида, при этом прогнозируемый ответ Т-хелперов соответствует более высокой вероятности формирования ADA, а отсутствие прогнозируемого ответа Т-хелперов соответствует более низкой вероятности формирования ADA.
7. Способ по любому из пп.1-6, дополнительно включающий:
(I) прогнозирование того, будет ли субъект иметь клинический ответ на введение фармацевтической композиции или фармацевтического набора, содержащих один или более полипептидов в качестве активных ингредиентов, причем способ включает определение того, содержит ли один или более полипептидов активного ингредиента совместно по меньшей мере две разные аминокислотные последовательности, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, и прогнозирование того, что:
A) субъект будет иметь клинический ответ на введение фармацевтической композиции или набора, если один или более полипептидов активного ингредиента совместно содержат по меньшей мере две разные последовательности, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, или
B) субъект не будет иметь клинический ответ на введение фармацевтической композиции или набора, если один или более полипептидов активного ингредиента совместно содержат не больше чем одну последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта; и/или
(II) определение вероятности того, что конкретный субъект-человек будет иметь клинический ответ на введение фармацевтической композиции или набора, содержащей один или более полипептидов в качестве активного ингредиента, при этом:
(1) один или более из следующих факторов соответствует более высокой вероятности клинического ответа:
(a) наличие в полипептиде (полипептидах) активного ингредиента большего количества аминокислотных последовательностей и/или разных аминокислотных последовательностей, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта;
(b) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, содержащих по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-клеточный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта; или Т-клеточный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, где полипептидные антигены-мишени экспрессируются у субъекта или имеются в одном или более образцах, полученных от субъекта;
(c) более высокая вероятность того, что субъект экспрессирует полипептидные антигены-мишени, или пороговое количество полипептидных антигенов-мишеней и/или полипептидные антигены-мишени, которые, как было определено, содержат по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и/или
(d) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое, как прогнозируют, экспрессирует субъект, или большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое субъект экспрессирует с пороговой вероятностью, и/или большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которые, как было определено, содержат по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта; и/или
(2) способ включает:
(i) идентификацию того, какие полипептидные антигены, являющиеся мишенью полипептида (полипептидов) активного ингредиента, содержат аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта;
(ii) использование данных об экспрессии в популяции для каждого антигена, идентифицированного на этапе (i), для определения вероятности того, что субъект экспрессирует один или более антигенов, идентифицированных на этапе (i), которые совместно содержат по меньшей мере две разные аминокислотные последовательности этапа (i), или с использованием данных об экспрессии в популяции для каждого антигена, идентифицированного на этапе (i), для определения вероятности того, что субъект экспрессирует один или более антигенов, идентифицированных на этапе (i), которые совместно содержат по меньшей мере две разные аминокислотные последовательности этапа (i); и
(iii) определение вероятности того, что субъект будет иметь клинический ответ на введение фармацевтической композиции или набора, при этом более высокая вероятность, определенная на этапе (ii), соответствует более вероятному клиническому ответу; и/или
(3) один или более из следующих факторов дополнительно соответствует более высокой вероятности клинического ответа:
(a) наличие в полипептиде (полипептидах) активного ингредиента большего количества аминокислотных последовательностей и/или разных аминокислотных последовательностей, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта;
(b) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, содержащих по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта, или Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта, где полипептидные антигены-мишени экспрессируются у субъекта или имеются в одном или более образцах, полученных от субъекта;
(с) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, содержащих:
i) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и
ii) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта;
(d) более высокая вероятность того, что субъект экспрессирует полипептидные антигены-мишени, или пороговое количество полипептидных антигенов-мишеней, которые, как было определено, содержат по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта;
(е) более высокая вероятность того, что субъект экспрессирует полипептидные антигены-мишени или пороговое количество полипептидных антигенов-мишеней, которые, как было определено, содержат:
i) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и
ii) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
А) содержится в полипептиде активного ингредиента и
В) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта;
(f) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое, как прогнозируют, экспрессирует субъект, или большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое субъект экспрессирует с пороговой вероятностью, и которые, как было определено, содержат по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта, и/или
(g) большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое, как прогнозируют, экспрессирует субъект, или большее количество полипептидных антигенов-мишеней, которое субъект экспрессирует с пороговой вероятностью, и которые, как было определено, содержат:
i) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и
ii) по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая одновременно:
A) содержится в полипептиде активного ингредиента и
B) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса II субъекта.
8. Способ по п.7, дополнительно включающий:
(I) повторение способа для одной или более дополнительных фармацевтических композиций или наборов и ранжирование композиций или наборов по их вероятности индуцирования клинического ответа у субъекта; и/или
(II) прогнозирование того, будет ли введение полипептида, фармацевтической композиции или набора индуцировать токсический иммунный ответ у субъекта, при этом:
(а) полипептид (полипептиды) содержит по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая:
i) способна связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и
ii) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках;
и прогнозируют токсический иммунный ответ, или
(b) полипептид (полипептиды) не содержит ни одной аминокислотной последовательности, которая:
A) способна связываться, по меньшей мере, с тремя HLA класса I субъекта, и
B) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках;
и прогнозируют отсутствие токсического иммунного ответа.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение указанному субъекту или выбор или рекомендацию для лечения конкретного субъекта-человека путем введения субъекту полипептида, содержащего фрагмент полипептида, идентифицированного как иммуногенный для субъекта, или полипептида, который как прогнозируют является иммуногенным или индуцирует ответ цитотоксических Т-лимфоцитов или ответ Т-хелперов, или фармацевтической композиции или набора, которые как прогнозируют индуцируют клинический ответ, или полипептида или фармацевтической композиции, которые как прогнозируют не индуцируют токсический иммунный ответ или не индуцируют формирование ADA у субъекта.
10. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий прогнозирование того, будет ли субъект иметь клинический ответ на введение ингибитора контрольных точек для лечения рака, включающий определение того, содержит ли один или более ассоциированных с раком антигенов по меньшей мере две разные аминокислотные последовательности, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, и прогнозирование того, что:
A) субъект будет иметь клинический ответ на введение ингибитора контрольных точек, если один или более ассоциированных с раком антигенов совместно содержат по меньшей мере две разные последовательности, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, или
B) субъект не будет иметь клинического ответа на введение ингибитора контрольных точек, если один или более ассоциированных с раком антигенов совместно содержат не больше чем одну последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта.
11. Способ по п.10, где указанный способ дополнительно включает:
(I) определение вероятности того, что у субъекта будет клинический ответ на введение ингибитора контрольных точек для лечения рака, причем способ включает:
(i) отбор множества полипептидных антигенов, которые ассоциированы с типом рака субъекта;
(ii) определение того, какой из указанных ассоциированных с раком антигенов содержит аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, и
(iii) использование данных об экспрессии в популяции для каждого ассоциированного с раком антигена, идентифицированного на этапе для определения вероятности того, что субъект будет иметь клинический ответ на введение ингибитора контрольных точек для лечения рака, причем более высокая вероятность того, что субъект экспрессирует один или более из ассоциированных с раком антигенов, идентифицированных на этапе (ii), которые совместно содержат по меньшей мере две аминокислотные последовательности, каждая из которых представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, соответствует более вероятному клиническому ответу; и/или
(II) выбор или рекомендацию введения ингибитора контрольных точек для лечения субъекта и/или введение ингибитора контрольных точек субъекту.
12. Способ по любому из пп.5-7, 10 и 11, в котором прогнозируют, что субъект имеет токсический иммунный ответ или формирование ADA, или не имеет ответа цитотоксических Т-лимфоцитов или Т-хелперов, или клинического ответа, или не отвечает на лечение ингибитором контрольных точек, причем способ дополнительно включает выбор или рекомендацию другого лечения для субъекта.
13. Способ составления или получения специфической для субъекта-человека фармацевтической композиции или фармацевтического набора для применения в способе лечения конкретного субъекта-человека, включающий:
(i) выбор фрагмента полипептида, при этом указанный фрагмент был идентифицирован как иммуногенный для субъекта способом по любому из пп.1-12;
(iii) выбор первой последовательности до 50 последовательных аминокислот полипептидов, причем последовательные аминокислоты содержат аминокислотную последовательность фрагмента, выбранного на этапе (i);
(iv) повторение этапов (i)-(iii) для выбора второй аминокислотной последовательности из вплоть до 50 последовательных аминокислот того же или другого полипептида относительно первой аминокислотной последовательности; и
(vi) составление или получение специфической для субъекта фармацевтической композиции или набора, имеющих в качестве активных ингредиентов один или более полипептидов, которые совместно содержат все аминокислотные последовательности, выбранные на предыдущих этапах.
14. Способ по п.13, дополнительно содержащий:
(ii) если фрагмент, выбранный на этапе (i), представляет собой эпитоп, связывающийся с HLA класса I, выбор фрагмента полипептида, который:
a) содержит фрагмент, выбранный на этапе (i), и
b) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя или с наиболее возможными молекулами HLA класса II субъекта,
и в указанном (iii) указанные последовательные аминокислоты содержат аминокислотную последовательность фрагмента, выбранного на этапе (i), или фрагмента, выбранного на этапе (ii).
15. Способ по п.13 или 14, в котором:
(а) каждый полипептид либо состоит из одной из выбранных аминокислотных последовательностей, либо содержит или состоит из:
(I) двух или более из выбранных аминокислотных последовательностей, расположенных конец в конец или перекрывающихся в одном полипептиде; или
(II) двух или более из выбранных аминокислотных последовательностей, расположенных конец в конец или перекрывающихся в одном полипептиде, где какие-либо неоэпитопы, образованные на стыке между какими-либо двумя из выбранных аминокислотных последовательностей, расположенных конец в конец в одном полипептиде, подвергали скринингу для элиминирования полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность неоэпитопа, которая:
(i) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках;
(ii) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, или
(iii) соответствует требованиям как (i), так и (ii); и/или
(b) один или более полипептидов были подвергнуты скринингу для элиминирования полипептидов, содержащих аминокислотную последовательность, которая:
(i) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках, или
(ii) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках, и представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта.
16. Применение специфической для субъекта-человека фармацевтической композиции или фармацевтического набора в способе индуцирования иммунного ответа у конкретного субъекта-человека, где указанная композиция или набор составлены или получены для субъекта в соответствии со способом по любому из пп.13-15.
17. Применение специфической для субъекта-человека фармацевтической композиции или фармацевтического набора в способе лечения конкретного субъекта-человека, нуждающегося в этом, где композиция содержит в качестве активных ингредиентов:
(а) первый и второй пептид, причем каждый пептид содержит аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I и/или, по меньшей мере, тремя молекулами HLA класса II субъекта, при этом аминокислотная последовательность Т-лимфоцитарного эпитопа первого и второго пептидов отличаются одна от другой; или
(б) первый участок и второй участок, каждый из которых содержит аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I и/или, по меньшей мере, тремя молекулами HLA класса II субъекта, при этом аминокислотная последовательность Т-лимфоцитарного эпитопа первого и второго участков отличаются одна от другой.
18. Применение по п.17, где:
(а) один или более, или каждый из пептидов или участков содержит аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться по меньшей мере с одной молекулой HLA класса II субъекта, причем связывающийся с HLA класса II Т-лимфоцитарный эпитоп содержит аминокислотную последовательность, представляющую собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта;
(b) один или более полипептидов не содержит ни одной из аминокислотных последовательностей, которая:
(i) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках, или
(ii) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках, и представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта;
(с) один или более, или каждый из пептидов или участков содержит последовательность из вплоть до 50 последовательных аминокислот полипептида, который:
A) экспрессируется патогенным организмом, вирусом или раковой клеткой, ассоциирован с аутоиммунным нарушением или представляет собой аллерген, при этом последовательность содержит Т-лимфоцитарный эпитоп пептида или участка, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I или класса II субъекта;
B) выбран из антигенов, перечисленных в табл. 2-6;
C) представляет собой антиген или неоантиген, экспрессируемый раковой клеткой, или раковой клеткой в образце, полученном от субъекта;
D) представляет собой мутационный неоантиген или неоантиген, который имеется в образце, полученном от субъекта; и/или каждый Т-лимфоцитарный эпитоп (эпитопы) содержит неоантиген-специфическую мутацию.
19. Применение по п.17 или 18, где:
(I) одна или более, или каждая из полипептидных последовательностей фланкированы на N- и/или С-конце дополнительными аминокислотами, которые не являются частью аминокислотной последовательности полипептида (полипептидов);
(II) две или более, или каждая из полипептидных последовательностей, содержащих вплоть до 50 последовательных аминокислот, происходят от разных полипептидов;
(III) одна или более, или каждая из последовательностей из вплоть до 50 последовательных аминокислот содержит аминокислотную последовательность, которая
(i) содержит аминокислотную последовательность, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, и
(ii) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II у субъекта или с наиболее возможными молекулами HLA класса II у субъекта для последовательности, содержащей эпитоп, связывающийся с HLA класса I по (i);
(IV) один или более, или каждый активный ингредиент пептида или полипептида фармацевтической композиции или набора; либо:
(i) состоит из одной из указанных последовательностей из вплоть до 50 последовательных аминокислот из полипептида, экспрессируемого патогенным организмом, вирусом или раковой клеткой, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием, либо представляющего собой аллерген, или
(ii) содержит или состоит из:
(I) двух или более из указанных последовательностей из вплоть до 50 последовательных аминокислот, расположенных конец в конец или перекрывающихся в одном пептиде; или
(II) двух или более из указанных последовательностей из вплоть до 50 последовательных аминокислот, расположенных конец в конец или перекрывающихся в одном пептиде, где один или более пептидов или полипептидов не содержат ни одного неоэпитопа, охватывающего стык между любыми двумя из указанных аминокислотных последовательностей, расположенных конец в конец в одном пептиде, и который:
i) соответствует фрагменту полипептида человека, экспрессируемому в здоровых клетках;
ii) представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта; или
(iii) соответствует требованиям как (i), так и (ii).
20. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта-человека, включающий:
(A) введение субъекту полипептида, содержащего полипептидный фрагмент, который был идентифицирован как иммуногенный, или полипептида, который, как было спрогнозировано, является иммуногенным, или полипептидной или фармацевтической композиции, которая, как было спрогнозировано, индуцирует ответ цитотоксических Т-лимфоцитов или ответ Т-хелперов, или фармацевтической композиции или фармацевтического набора, которые, как было спрогнозировано, индуцируют клинический ответ, или фармацевтической композиции или фармацевтического набора, которые, как было определено, имеют пороговую минимальную вероятность индуцирования клинического ответа, или полипептида или фармацевтической композиции, которые, как спрогнозировано, не индуцируют токсический иммунный ответ или формирование ADA у субъекта, с использованием способа по одному из пп. 1-7, или одного или более полипептидов или фармацевтических композиций, которые были выбраны или рекомендованы для лечения субъекта, с использованием способа по п.9;
(B) введение субъекту ингибитора контрольных точек, причем прогнозируют, что субъект будет иметь ответ или, вероятно, будет иметь ответ на введение ингибитора контрольных точек способом согласно п.11;
(C) введение субъекту специфической для субъекта-человека фармацевтической композиции или полипептидов из набора по любому из пп.17-19, при этом фармацевтическая композиция или набор являются специфическими для субъекта.
21. Способ по п.20, где:
(a) способ предназначен для лечения рака и/или
(b) лечение заключается в назначении, в сочетании с химиотерапией, направленной терапии или ингибитора контрольных точек.
22. Способ составления или получения полипептида для индуцирования иммунного ответа у конкретного субъекта-человека, включающий выбор аминокислотной последовательности, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I или, по меньшей мере, тремя молекулами HLA класса II субъекта, и составление или получение полипептида, содержащего выбранную аминокислотную последовательность.
23. Способ по п.22, который представляет собой:
(а) способ составления или получения полипептида для индуцирования ответа цитотоксического Т-лимфоцита у конкретного субъекта-человека, включающий выбор аминокислотной последовательности, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса I субъекта, и составление или получение полипептида, содержащего выбранную аминокислотную последовательность, или
(b) способ составления или получения полипептида для индуцирования ответа Т-хелперов, включающий выбор аминокислотной последовательности, которая представляет собой Т-лимфоцитарный эпитоп, способный связываться, по меньшей мере, с тремя молекулами HLA класса II субъекта, и составление или получение полипептида, содержащего выбранную аминокислотную последовательность;
и где этот способ возможно дополнительно включает введение полипептида субъекту.
24. Способ индуцирования иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту полипептида, составленного в соответствии со способом по п.22 или 23.

---