(57) 1. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая молекулу Т-клеточного рецептора (ТКР), направленного против мутированного белка TGFbRII, который содержит последовательность SEQ ID NO: 1, причем указанная молекула ТКР способна связывать пептид SEQ ID NO: 1, при этом указанный пептид представлен главным комплексом гистосовместимости класса I (ГКГС), содержащим HLA-A2, и при этом указанная молекула ТКР содержит домен a-цепи и домен b-цепи, где домен каждой цепи содержит три последовательности CDR, причем:
а) участки CDR 1, 2 и 3 домена a-цепи имеют последовательности SEQ ID NO: 2, 3 и 4, соответственно; и
b) участки CDR 1, 2 и 3 домена b-цепи имеют последовательности SEQ ID NO: 5, 6 и 7, соответственно, и
домен a-цепи содержит:
i) вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности, и
ii) константную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9, или ее модифицированный вариант, содержащий одну или более аминокислотных замен или вставок относительно SEQ ID NO: 9 и имеющий по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9, или муринизированный вариант SEQ ID NO: 9; и
домен b-цепи содержит:
i) вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 75, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности, и
ii) константную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 14, или муринизированный вариант SEQ ID NO: 14.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, которая характеризуется тем, что вариабельная область домена a-цепи и/или вариабельная область домена b-цепи содержит двойную метку Мус с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 19.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1 или 2, которая характеризуется тем, что домен a-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и домен b-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1 или 2, которая характеризуется тем, домен a-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и домен b-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1 или 2, которая характеризуется тем, что:
(i) домен a-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и домен b-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(ii) домен a-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 и домен b-цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-5, характеризующаяся тем, что указанная молекула ТКР кодируется в виде одноцепочечного ТКР (оцТКР), содержащего домен a-цепи, соединенный с доменом b-цепи линкером, при этом предпочтительно оцТКР содержит в следующем порядке:
(i) домен a-цепи;
(ii) линкер и
(iii) домен b-цепи.
7. Молекула нуклеиновой кислоты по п.6, которая характеризуется тем, что указанный линкер способен к аутосплайсингу; при этом предпочтительно указанный линкер представляет собой пептид 2А и содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 40% идентична указанной последовательности.
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п.7, которая характеризуется тем, что указанный оцТКР содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 33-40, при этом предпочтительно указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность любой из SEQ ID NO: 41-48.
9. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-8, которая характеризуется тем, что указанная нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
10. Молекула растворимого Т-клеточного рецептора (ТКР), направленного против мутированного белка TGFbRII, который содержит последовательность SEQ ID NO: 1, причем указанная молекула ТКР способна связывать пептид SEQ ID NO: 1, при этом указанный пептид представлен главным комплексом гистосовместимости класса I (ГКГС), содержащим HLA-A2, и при этом указанная молекула ТКР содержит домен a-цепи и домен b-цепи, где домен каждой цепи содержит три последовательности CDR, причем:
а) участки CDR 1, 2 и 3 домена a-цепи имеют последовательности SEQ ID NO: 2, 3 и 4, соответственно; и
b) участки CDR 1, 2 и 3 домена b-цепи имеют последовательности SEQ ID NO: 5, 6 и 7, соответственно, и
домен a-цепи содержит:
i) вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности, и
ii) константную область, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 60, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности; и
домен b-цепи содержит:
i) вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 75, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности, и
ii) константную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 62, или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична указанной последовательности.
11. Молекула растворимого ТКР по п.10, которая характеризуется тем, что константная область указанного домена a-цепи содержит последовательность, представленную SEQ ID NO: 61, и константная область указанного домена b-цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63.
12. Молекула растворимого ТКР по п.10 или 11, которая характеризуется тем, что:
i) указанный домен a-цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 73 или 74;
ii) указанный домен b-цепи содержит последовательность, представленную SEQ ID NO: 76 или 77.
13. Иммунная эффекторная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-9, причем указанная иммунная эффекторная клетка-хозяин экспрессирует ТКР, кодируемый указанной молекулой нуклеиновой кислоты.
14. Иммунная эффекторная клетка-хозяин по п.13, характеризующаяся тем, что указанная клетка представляет собой Т-клетку или NK-клетку.
15. Способ лечения рака, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, иммунной эффекторной клетки согласно п.13 или 14, причем указанный рак экспрессирует мутированный белок TGFbRII, который содержит SEQ ID NO: 1.
16. Способ по п.15, характеризующийся тем, что рак представляет собой рак желудка, рак печени, ампулярную карциному, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, лейкоз или колоректальный рак.
17. Способ по п.15 или 16, характеризующийся тем, что указанный рак имеет место у субъекта с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC).

---