(57) 1. Моноспецифичное моноклональное антитело для связывания PD-1 человека, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи (H) и вариабельный домен легкой цепи (L), причем
указанный вариабельный домен тяжелой цепи содержит домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, и указанный вариабельный домен легкой цепи содержит домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, при этом:
(A) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120 и SEQ ID NO: ID NO: 121 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126; или
(B) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(C) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(D) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158 и SEQ ID NO: 146.
2. Моноспецифичное моноклональное антитело для связывания PD-1 человека, характеризующееся тем, что указанное антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, причем
указанный вариабельный домен тяжелой цепи содержит домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3 и указанный вариабельный домен легкой цепи содержит домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, при этом:
(A) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120 и SEQ ID NO: 121 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126; или
(B) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(C) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(D) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158 и SEQ ID NO: 146.
3. Моноспецифичное моноклональное антитело по п.1 или 2, характеризующееся тем, что указанное антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 147 или SEQ ID NO: 149.
4. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что указанное антитело содержит вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153 или SEQ ID NO: 155.
5. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что указанное антитело содержит область Fc.
6. Моноспецифичное моноклональное антитело по п.5, характеризующееся тем, что указанная область Fc относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
7. Моноспецифичное моноклональное антитело по п.6, характеризующееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит шарнирный домен.
8. Моноспецифичное моноклональное антитело по п.7, характеризующееся тем, что указанная область Fc и указанный шарнирный домен принадлежат к изотипу IgG4 и при этом указанный шарнирный домен содержит стабилизирующую мутацию S228P.
9. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.5-7, характеризующееся тем, что указанное антитело содержит SEQ ID NO: 264 и 265.
10. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.5-7, характеризующееся тем, что указанное антитело содержит SEQ ID NO: 264 и 266.
11. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-9, характеризующееся тем, что указанная область Fc представляет собой вариант области Fc, который содержит одну или более модификаций аминокислот, которые снижают аффинность варианта области Fc в отношении FcgR, причем указанные модификации, которые снижают аффинность варианта области Fc в отношении FcgR, содержат замену L234A; L235A или L234A и L235A, при этом указанная нумерация соответствует индексу ЕС по Кабату.
12. Моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-8, характеризующееся тем, что указанная область Fc представляет собой вариант области Fc, который содержит одну или более модификаций аминокислот, которые увеличивают период полувыведения из сыворотки крови варианта области Fc; причем указанные модификации, которые увеличивают период полувыведения из сыворотки крови варианта области Fc, содержат замену M252Y; M252Y и S254T; M252Y и Т256Е; M252Y, S254T и Т256Е или K288D и Н435К, при этом указанная нумерация соответствует индексу ЕС по Кабату.
13. Применение моноспецифического моноклонального антитела в способе детектирования PD-1, причем указанное моноспецифическое антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, где
указанный вариабельный домен тяжелой цепи содержит домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3 и указанный вариабельный домен легкой цепи содержит домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, при этом:
(А) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120 и SEQ ID NO: ID NO: 121 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126; или
(B) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(C) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140 и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146; или
(D) (1) домен CDR_H1, домен CDR_H2 и домен CDR_H3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, и SEQ ID NO: 141 и
(2) домен CDR_L1, домен CDR_L2 и домен CDR_L3, соответственно, содержат аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158 и SEQ ID NO: 146;
и при этом указанное антитело помечено детектируемой меткой.
14. Фармацевтическая композиция для блокирования взаимодействия PD-1 и PD-L1 у субъекта-человека, содержащая моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Композиция по п.14, характеризующаяся тем, что указанную композицию применяют для стимуляции опосредуемого Т-клетками иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом.
16. Композиция по п.14, характеризующаяся тем, что указанную композицию применяют в лечении заболевания или состояния, связанного с подавленной иммунной системой.
17. Композиция по п.16, характеризующаяся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак или инфекцию.
18. Композиция по п.17, характеризующаяся тем, что указанный рак характеризуется наличием раковой клетки, выбранной из группы, состоящей из клетки опухоли надпочечников, ассоциированного со СПИДом рака, альвеолярной саркомы мягких тканей, астроцитарной опухоли, рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного и спинного мозга, метастатической опухоли головного мозга, рака молочной железы, опухолей сонной артерии, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хромофобной карциномы клеток почек, светлоклеточной карциномы, рака толстой кишки, колоректального рака, кожной доброкачественной фиброзной гистиоцитомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, эпендимомы, опухоли Юинга, экстраскелетной миксоидной хондросаркомы, несовершенного костного фиброгенеза, фиброзной дисплазии кости, рака желчного пузыря или желчного протока, рака желудка, гестационного трофобластного заболевания, герминогенной опухоли, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, опухоли островковых клеток, саркомы Капоши, рака почек, лейкоза, липомы/доброкачественной липоматозной опухоли, липосаркомы/злокачественной липоматозной опухоли, рака печени, лимфомы, рака легких, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, нейроэндокринных опухолей, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, опухоли паращитовидной железы, педиатрического рака, опухоли оболочек периферических нервов, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, рака предстательной железы, постериальной увеальной меланомы, редкого гематологического расстройства, метастатического рака почек, рабдоидной опухоли, рабдомиосаркомы, саркомы, рака кожи, саркомы мягких тканей, плоскоклеточного рака, рака желудка, синовиальной саркомы, рака яичка, карциномы тимуса, тимомы, метастатического рака щитовидной железы и рака матки.
19. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую моноспецифичное моноклональное антитело по любому из пп.1-13.

---