(57) 1. Соединение формулы (1а)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
р представляет собой 1 или 2;
R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR⁷ или -M-Q; или
R¹ и R² и/или R³ и R⁴ могут быть объединены с образованием каждым независимо =O или =CR^12AR^13A;
каждый М, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой C_1-6ал­килен, C_2-6алкенилен, C_2-6алкинилен или C_3-10циклоалкилен;
каждый Q, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой атом водорода или C_3-10циклоалкил;
каждый R⁷, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;
каждый R^12A и R^13A независимо представляет собой атом водорода, атом дейтерия или C_1-6алкил;
а, b, с и d каждый независимо представляет собой 1 или 2.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой атом водорода.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где М представляет собой C_1-3алкилен.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^12A и R^13A представляют собой атом водорода.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
а и с представляют собой 1; и
оба b и d представляют собой или 1, или 2.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где М представляет собой метилен.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой циклопропил.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R² представляют собой атом водорода; и
каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода или атом фтора; при условии, что оба R³ и R⁴ не являются атомом водорода.
9. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹ и R² независимо представляет собой атом водорода или -M-Q; и каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода или атом фтора; при условии, что оба R¹ и R² не являются атомом водорода.
10. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой атом водорода;
R² представляет собой -M-Q;
R³ представляет собой атом водорода; и
R⁴ представляет собой атом водорода или атом фтора.
11. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой -M-Q;
R² представляет собой атом водорода;
R³ представляет собой атом водорода или атом фтора; и
R⁴ представляет собой атом водорода.
12. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода; или R¹ и R² и/или R³ и R⁴ могут быть объединены вместе с образованием =СН₂; при условии, что все R¹, R², R³ и R⁴ не являются атомом водорода.
13. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ и R² объединены вместе с образованием =СН₂; и
R³ и R⁴ представляют собой атом водорода.
14. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ и R² представляют собой атом водорода; и
R³ и R⁴ объединены вместе с образованием =СН₂.
15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где а, b, с и d представляют собой 1.
16. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где а и с представляют собой 1; и b и d представляют собой 2.
17. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой 1.
18. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой 2.
19. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диаза­спиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диаза­спиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диаза­спиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диаза­спиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-6-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-6-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]-октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1R,3S,4R)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пирими­дин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]-октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]но­нан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5S,6S)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пири­мидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пири­мидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид; и
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(²Н₂)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5 -ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид; и
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диаза­спиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид; и
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
22. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{6-[(1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пири­мидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
2-[(4-{7-[(1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пирими­дин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид; и
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(²Н₂)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид; и
5-фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(²Н₂)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид,
или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
24. 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диаза­спиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
25. 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-ди­азаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
26. 2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-ди­азаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
27. 2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-ди­азаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
28. 5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
29. 5-Фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспи­ро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
30. 5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7-диазаспи­ро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
31. 5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(²Н₂)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диаза­спиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.
32. Лекарственный препарат, включающий соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
33. Противоопухолевый лекарственный препарат, включающий соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
34. Противоопухолевый лекарственный препарат по п.33, где опухоль представляет собой острый лейкоз, в том числе острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98 и острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, в том числе В-клеточную лимфому, миелому, в том числе множественную миелому, опухоль головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря и желчного протока, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, хорионэпителиому, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак почки, почечно-клеточный рак, рак предстательной железы, опухоль яичка, опухоль половых клеток яичка, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, опухоль Вильмса, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому, саркому мягких тканей или рак кожи.
35. Противоопухолевый лекарственный препарат по п.33 или 34, где опухоль представляет собой острый лейкоз, в том числе острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98 и острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, злокачественную лимфому, в том числе В-клеточную лимфому, миелому, в том числе множественную миелому, опухоль головного мозга, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, саркому Юинга или рак печени.
36. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-35, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98, острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, В-клеточную лимфому, множественную миелому, нейробластому или рак предстательной железы.
37. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-36, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98, острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, В-клеточную лимфому или множественную миелому.
38. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-37, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL или острый лейкоз с мутацией гена NPM.
39. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-38, где опухоль сопровождается высоким уровнем экспрессии кластера гена НОХа или кластера гена MEIS.
40. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-39, где опухоль сопровождается активирующей мутацией р53.
41. Способ лечения опухоли, включающий введение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
42. Способ по п.41, где опухоль ассоциирована со связыванием менин-MLL.
43. Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве противоопухолевого лекарственного препарата.
44. Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения опухоли.
45. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемой солью, где другое лекарственное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевого алкилирующего средства, противоопухолевого антиметаболита, противоопухолевого антибиотика, противоопухолевого лекарственного препарата растительного происхождения, противоопухолевого комплексного соединения платины, противоопухолевого производного камптотецина, противоопухолевого ингибитора тирозинкиназы, противоопухолевого ингибитора серин/треонин киназы, противоопухолевого ингибитора фосфолипида киназы, противоопухолевого моноклонального антитела, интерферона, модификатора биологического отклика, гормонального препарата, ингибитора ангиогенеза, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора ассоциированной с эпигенетикой молекулы, ингибитора посттрансляционной модификации белка и ингибитора протеосом.
46. Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения опухоли, где соединение применяют в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемой солью, где другое лекарственное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из противоопухолевого алкилирующего средства, противоопухолевого антиметаболита, противоопухолевого антибиотика, противоопухолевого лекарственного препарата растительного происхождения, противоопухолевого комплексного соединения платины, противоопухолевого производного камптотецина, противоопухолевого ингибитора тирозинкиназы, противоопухолевого ингибитора серин/треонин киназы, противоопухолевого ингибитора фосфолипида киназы, противоопухолевого моноклонального антитела, интерферона, модификатора биологического отклика, гормонального препарата, ингибитора ангиогенеза, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора ассоциированной с эпигенетикой молекулы, ингибитора посттрансляционной модификации белка и ингибитора протеосом.

---