(57) 1. Способ лечения рака у субъекта, где рак характеризуется присутствием макрофагов, экспрессирующих CSF1R, включающий введение субъекту антитела против CSF1R и по меньшей мере одного иммуностимулирующего средства, где антитело против CSF1R выбрано из:
a) антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность SEQ ID NO: 46;
b) антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи (НС), имеющую последовательность SEQ ID NO: 15, CDR2 НС, имеющую последовательность SEQ ID NO: 16, и CDR3 НС, имеющую последовательность SEQ ID NO: 17, и легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи (LC), имеющую последовательность SEQ ID NO: 18, CDR2 LC, имеющую последовательность SEQ ID NO: 19, и CDR3 LC, имеющую последовательность SEQ ID NO: 20; и
c) антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 60; и
где по меньшей мере одно иммуностимулирующее средство включает агонист антитела против CD40.
2. Способ по п.1, где по меньшей мере одно иммуностимулирующее средство дополнительно включает одно или более из:
a) агонист В7-1, В7-2, CD28, 4-1ВВ (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNa, STING или агонист Toll-подобного рецептора, такого как агонист TLR2/4; и
b) средство, которое связывается с представителем семейства рецепторов TNF, или костимулирующей, или коингибиторной молекулой, связывающейся с представителем семейства рецепторов TNF, таким как CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1ВВ), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTaR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFb, TNFR2, TNFa, 1b2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY или NGFb.
3. Способ по п.2, где по меньшей мере одно дополнительное иммуностимулирующее средство включает рекомбинантный CD40L.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R и агонист антитела против CD40 вводят одновременно или последовательно.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R и агонист антитела против CD40 вводят одновременно.
6. Способ по п.5, где одну или несколько доз агониста антитела против CD40 вводят до введения антитела против CSF1R.
7. Способ по п.5, где одну или несколько доз антитела против CSF1R вводят до введения агониста антитела против CD40.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, лимфомы Ходжкина, рака легкого, глиомы, мультиформной глиобластомы, рака толстого кишечника, рака молочной железы, рака кости, рака кожи, рака матки, рака желудка, гастрального рака, лимфомы, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, рака предстательной железы, мезотелиомы и рака почки.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где рак является рецидивирующим или прогрессирующим после терапии, выбранной из хирургической операции, химиотерапии, лучевой терапии или их комбинации.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R блокирует связывание человеческого CSF1 и/или человеческого IL-34 с человеческим CSF1R.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R ингибирует индуцируемое лигандом фосфорилирование человеческого CSF1R in vitro.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R представляет собой гуманизированное антитело.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CSF1R выбрано из Fab, Fv, scFv, Fab' и (Fab')₂.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист антитела против CD40 включает CDR антитела, выбранного из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
15. Способ по п.14, где агонист антитела против CD40 включает вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
16. Способ по п.14, где агонист антитела против CD40 представляет собой антитело, выбранное из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
17. Композиция для лечения рака, характеризующегося присутствием макрофагов, экспрессирующих CSF1R, содержащая антитело против CSF1R и по меньшей мере одно иммуностимулирующее средство, где антитело против CSF1R выбрано из:
a) антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 46;
b) антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую CDR1 тяжелой цепи (НС), имеющую последовательность SEQ ID NO: 15, CDR2 НС, имеющую последовательность SEQ ID NO: 16, и CDR3 НС, имеющую последовательность SEQ ID NO: 17, и легкую цепь, содержащую CDR1 легкой цепи (LC), имеющую последовательность SEQ ID NO: 18, CDR2 LC, имеющую последовательность SEQ ID NO: 19, и CDR3 LC, имеющую последовательность SEQ ID NO: 20; и
c) антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 53, и легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 60; и
где по меньшей мере одно иммуностимулирующее средство включает агонист антитела против CD40.
18. Композиция по п.17, где композиция дополнительно включает:
(a) агонист В7-1, В7-2, CD28, 4-1ВВ (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNa, STING или агонист Toll-подобного рецептора, такой как агонист TLR2/4; и/или
(b) средство, которое связывается с представителем семейства рецепторов TNF, или костимулирующей, или коингибиторной молекулой, связывающейся с представителем семейства рецепторов TNF, таким как CD40, CD40L, ОХ40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1ВВ), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTbR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFb, TNFR2, TNFa, 1b2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY или NGFb.
19. Композиция по п.18, где по меньшей мере одно дополнительное иммуностимулирующее средство включает рекомбинантный CD40L.
20. Композиция по любому из пп.17-19, где антитело против CSF1R представляет собой гуманизированное антитело.
21. Композиция по по любому из пп.17-20, где антитело против CSF1R выбрано из Fab, Fv, scFv, Fab' и (Fab')₂.
22. Композиция по любому из пп.17-21, где агонист антитела против CD40 включает CDR антитела, выбранного из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
23. Композиция по п.22, где агонист антитела против CD40 включает вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
24. Композиция по п.22, где агонист антитела против CD40 представляет собой антитело, выбранное из СР-870.893; дацетузумаба; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789 и Chi Lob 7/4.
25. Композиция по любому из пп.17-24, где каждое из антитела против CSF1R и агониста антитела против CD4 находятся в отдельных отделениях или контейнерах.
26. Композиция по любому из пп.17-25, где антитело против CSF1R и агонист антитела против CD4 смешаны или составлены вместе.
27. Композиция по любому из пп.17-26, где рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, лимфомы Ходжкина, рака легкого, глиомы, мультиформной глиобластомы, рака толстого кишечника, рака молочной железы, рака кости, рака кожи, рака матки, рака желудка, гастрального рака, лимфомы, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, рака предстательной железы, мезотелиомы и рака почки.
28. Применение композиции по любому из пп.17-26 для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося присутствием макрофагов, экспрессирующих CSF1R.
29. Применение по п.28, где рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, лимфомы Ходжкина, рака легкого, глиомы, мультиформной глиобластомы, рака толстого кишечника, рака молочной железы, рака кости, рака кожи, рака матки, рака желудка, гастрального рака, лимфомы, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, рака предстательной железы, мезотелиомы и рака почки.

---