(57) 1. Соединение формулы IA-1

или его соль, где
R¹ и R² каждый независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил, C₂-C₂₄-алкенил, C₂-C₂₄-алкинил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₃-C₁₀-циклоалкил(C₁-C₂₄)алкил, C₅-C₈ моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота; или
R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C₅-C₈ гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота;
в каждом случае R независимо представляет собой -(CR³R⁴)-;
в каждом случае R³ и R⁴ независимо представляют собой H, OH, C₁-C₂₄-алкил, C₁-C₂₄-алкокси, -NH₂, C₁-C₂₄-алкиламино или ди(C₁-C₂₄)алкиламино;
или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют C₃-C₁₀-циклоалкильную группу;
Q отсутствует или представляет собой -O-, -NH-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁵)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R⁵)-, -C(R⁵)=N-O-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- или -C(R⁵)=N-O-C(O)-;
в каждом случае R⁵ представляет собой независимо H или C₁-C₂₄-алкил;
a равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
b равно 0, 1, 2 или 3;
R' отсутствует или представляет собой водород или C₁-C₂₄-алкил;
каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой C₁₂-C₂₄-алкил, C₁₂-C₂₄-алкенил или C₁₂-C₂₄-алкокси, имеющий одну или более биоразлагаемую группу; каждая биоразлагаемая группа независимо прерывает C₁₂-C₂₄-алкил, C₁₂-C₂₄-алкенил или C₁₂-C₂₄-алкоксигруппу или представляет собой заместитель на конце C₁₂-C₂₄-алкила, C₁₂-C₂₄-алкенила или C₁₂-C₂₄-алкоксигруппы; причем
(i) соединение не содержит следующий фрагмент:

где является опциональной связью; и
(ii) концы R⁹ и R¹⁰ отделены от третичного атома углерода, отмеченного звездочкой (*), цепочкой из 8 или более атомов,
причем биоразлагаемая группа представляет собой -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(R⁵)=N-, -N=C(R⁵)-, -C(R⁵)=N-O-, -O-N=C(R⁵)-, -C(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -C(S)(NR⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -OC(O)O-, -OSi(R⁵)₂O-, -C(O)(CR³R⁴)C(O)O- или -OC(O)(CR³R⁴)C(O)-.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в каждом случае R³ и R⁴ представляют собой независимо H или C₁-C₄-алкил и R' представляет собой C₁-C₄-алкил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Q отсутствует или R'R¹R²N-(R)_a-Q-(R)_b-группа представляет собой (CH₃)₂N-(CH₂)₃-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-NH-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-OC(O)-NH- или (CH₃₎₂N-(CH₂)₃-C(CH₃)=N-O-.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу IB

где
R¹ и R² каждый независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил, C₂-C₂₄-алкенил, C₂-C₂₄-алкинил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₃-C₁₀-циклоалкил(C₁-C₂₄)алкил или C₅-C₈ моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота; или
R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C₅-C₈ моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота;
в каждом случае R независимо представляет собой -(CR³R⁴)-;
в каждом случае R³ и R⁴ независимо представляют собой H, OH, C₁-C₂₄-алкил, C₁-C₂₄-алкокси, -NH₂, C₁-C₂₄-алкиламино или ди(C₁-C₂₄)алкиламино;
или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют C₃-C₁₀-циклоалкильную группу;
Q отсутствует или представляет собой -O-, -NH-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁵)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R⁵)-, -C(R⁵)=N-O-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- или -C(R⁵)=N-O-C(O)-;
в каждом случае R⁵ представляет собой, независимо, H или C₁-C₂₄-алкил;
a равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
b равно 0, 1, 2 или 3;
R' отсутствует или представляет собой водород или C₁-C₂₄-алкил;
M¹ и M² каждый независимо представляет собой биоразлагаемую группу;
каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкилен или C₂-C₂₄-алкенилен, и каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил или C₂-C₂₄-алкенил, возможно заканчивающийся COOR¹³, где каждый R¹³ независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил;
при условии, что:
R⁹, M¹ и R¹¹ вместе имеют по меньшей мере 8 атомов углерода в длину; и
R¹⁰, M² и R¹² вместе имеют по меньшей мере 8 атомов углерода в длину, причем биоразлагаемая группа представляет собой -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, -OC(S)-, -C(S)O-, -S-S-, -C(R⁵)=N-, -N=C(R⁵)-, -C(R⁵)=N-O-, -O-N=C(R⁵)-, -C(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -C(S)(NR⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -OC(O)O-, -OSi(R⁵)₂O-, -C(O)(CR³R⁴)C(O)O- или -OC(O)(CR³R⁴)C(O)-.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой C₄-C₁₂-алкилен или C₄-C₁₂-алкенилен, M¹ и M² представляют собой -C(O)O-, и R¹¹ и R¹² представляют собой C₄-C₁₂-алкилен или C₄-C₁₂-алкенилен.
6. Соединение по п.4 или 5, отличающееся тем, что R⁹, M¹ и R¹¹ вместе составляют от 12 до 24 атомов углерода в длину.
7. Соединение по п.4 или 5, отличающееся тем, R¹⁰, M² и R¹² вместе составляют от 12 до 24 атомов углерода в длину.
8. Соединение по любому из пп.4-7, отличающееся тем, что группа R'R¹R²N-(R)_a-Q-(R)_b- представляет собой (CH₃)₂N-(CH₂)₃-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-NH-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-OC(O)-NH- или (CH₃)₂N-(CH₂)₃-C(CH₃)=N-O-.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу IC

в которой
R¹ и R² каждый независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил, C₂-C₂₄-алкенил, C₂-C₂₄-алкинил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₃-C₁₀-циклоалкил(C₁-C₂₄)алкил, или C₅-C₈ моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота; или
R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, возможно окисленного атома серы и возможно окисленного или возможно кватернированного атома азота;
в каждом случае R независимо представляет собой -(CR³R⁴)-;
в каждом случае R³ и R⁴ независимо представляют собой H, OH, C₁-C₂₄-алкил, C₁-C₂₄-алкокси, -NH₂, C₁-C₂₄-алкиламино или ди(C₁-C₂₄)алкиламино;
или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они непосредственно присоединены, образуют C₃-C₁₀-циклоалкильную группу;
Q отсутствует или представляет собой -O-, -NH-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁵)C(O)-, -S-S-, -OC(O)O-, -O-N=C(R⁵)-, -C(R⁵)=N-O-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -C(O)S-, -C(S)O- или -C(R⁵)=N-O-C(O)-;
в каждом случае R⁵ представляет собой, независимо, H или C₁-C₂₄-алкил;
a равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
b равно 0, 1, 2 или 3;
R' отсутствует или представляет собой водород или C₁-C₂₄-алкил;
каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой C₁₂-C₂₄-алкил или C₂-C₂₄-алкенил, замещенный на его конце биоразлагаемой группой,
причем биоразлагаемая группа представляет собой COOR¹³, где каждый R¹³ независимо представляет собой C₁-C₂₄-алкил.
10. Соединение по 9, отличающееся тем, что R'R¹R²N-(R)_a-Q-(R)_b-группа представляет собой (CH₃)₂N-(CH₂)₃-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-NH-C(O)O-, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-OC(O)-NH- или (CH₃)₂N-(CH₂)₃-C(CH₃)=N-O-.
11. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул II-VII:

и их соли, причем
m, n, o и p, каждый в отдельности, равен 1-25, при условии, что в формулах (II), (IV), (VI) и (VII) m и p больше или равны 4.
12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что соединение представлено в форме фармацевтически приемлемой соли.
13. Липидная частица для доставки активных агентов, содержащая нейтральный липид, липид, способный снизить агрегацию, и катионный липид по любому из предыдущих пунктов.
14. Липидная частица по п.13, отличающаяся тем, что нейтральный липид выбран из дистеароилфосфатидилхолина (DSPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-фосфатидилхолина (POPC), 1,2-диолеоил-sn-3-фосфоэтаноламина (DOPE) или сфингомиелина (SM); липид, способный уменьшить агрегацию, является PEG-липидом, и липидная частица дополнительно содержит стерол.
15. Липидная частица по п.14, отличающаяся тем, что катионный липид присутствует в количестве от примерно 20 мол.% до примерно 60 мол.%; нейтральный липид присутствует в количестве от примерно 5 мол.% до примерно 25 мол.%; стерол присутствует в количестве от примерно 25 мол.% до примерно 55 мол.%; и PEG-липид представляет собой PEG-DMA, PEG-DMG, или их сочетание, и присутствует в количестве от примерно 0,5 мол.% до примерно 15 мол.%.
16. Липидная частица по любому из пп.13-15, дополнительно содержащая активный агент.
17. Липидная частица по п.16, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой нуклеиновую кислоту, выбранную из плазмиды, иммуностимулирующих олигонуклеотидов, миРНК, антисмыслового олигонуклеотида, микроРНК, антагомира, аптамера и рибозима.
18. Липидная частица по любому из пп.13-15, отличающаяся тем, что липидная частица in vivo имеет период полураспада (t_1/2) менее чем 3 ч.
19. Липидная частица по любому из пп.13-15, отличающаяся тем, что липидная частица in vivo имеет период полураспада (t_1/2), который составляет менее 10%, чем для липидной частицы, содержащей тот же катионный липид без биоразлагаемой группы.
20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, для которого характерна избыточная экспрессия полипептида в субъекте или индукции иммунного ответа у субъекта, содержащая липидную частицу по любому из пп.16 или 17 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ модуляции экспрессии целевого гена в клетке, включающий предоставление в клетку липидной частицы по любому из пп.16 или 17.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что ген-мишень выбран из группы, состоящей из: Factor VII, Eg5, PCSK9, TPX2, apoB, SAA, TTR, RSV, PDGF beta ген, Erb-B ген, Src ген, CRK ген, GRB2 ген, RAS ген, MEKK ген, JNK ген, RAF ген, Erk1/2 ген, PCNA(p21) ген, MYB ген, JUN ген, FOS ген, BCL-2 ген, Cyclin D ген, VEGF ген, EGFR ген, Cyclin А ген, Cyclin E ген, WNT-1 ген, beta-катенин ген, c-MET ген, PKC ген, NFKB ген, STAT3 ген, сурвивин ген, Her2/Neu ген, SORT1 ген, XBP1 ген, топоизомеразы I ген, топоизомеразы II alpha ген, p73 ген, p21(WAF1/CIP1) ген, p27(KIP1) ген, PPM1D ген, RAS ген, кавеолин I ген, MIB I ген, MTAI ген, M68 ген, опухолевый супрессорный ген и p53 опухолевый супрессорный ген.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что ген-мишень содержит одну или несколько мутаций.
24. Способ лечения заболевания или расстройства, для которого характерна избыточная экспрессия полипептида в субъекте, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20, причем активный агент представляет собой нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из миРНК, микроРНК и антисмыслового олигонуклеотида, и в котором миРНК, микроРНК или антисмысловой олигонуклеотид включает в себя полинуклеотид, который специфически связывается с полинуклеотидом, который кодирует указанный полипептид или комплементарен ему.
25. Способ лечения заболевания или расстройства, характеризующегося повышенной экспрессией полипептида у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20, причем активное вещество представляет собой плазмиду, которая кодирует указанный полипептид или функциональный вариант или его фрагмент.
26. Способ индукции иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20, причем активный агент является иммуностимулирующим олигонуклеотидом.
27. Способ доставки молекулы нуклеиновой кислоты в клетку или ткань субъекта, включающий введение субъекту нуклеиновой липидной частицы, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты и катионный липид по любому из пп.1-12.

---