(57) 1. Слитый белок для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома, содержащий:
а) агонист рецептора инсулина, имеющий общую формулу Z₁-Z₂-Z₃, где:
i) Z₁ представляет собой аналог В-цепи инсулина, содержащий аминокислотную последова­тельность
,
где X₁ представляет собой F или А; X₂ представляет собой V или G; X₃ представляет собой N или G; X₄ представляет собой Е или Y; X₅ представляет собой Н или F; X₆ представляет собой G, Т или отсутствует; Х₇ представляет собой G, Е, Р или отсутствует; X₈ представляет собой G, Е, K или отсутствует; X₉ представляет собой G, Т или отсутствует, при условии, что аналог В-цепи инсулина содержит по меньшей мере две модификации из аминокислотной последовательности В-цепи молекулы инсулина человека в Х₄, X₅, X₆, X₇, Х₈ или Х₉ (SEQ ID NO: 1);
ii) Z₂ представляет собой первый пептидный линкер, содержащий от 5 до 10 аминокислот, причем по меньшей мере 5 из указанных аминокислот представляют собой остатки G; и
iii) Z₃ представляет собой аналог А-цепи инсулина, содержащий аминокислотную последова­тельность
,
где X₁ представляет собой Т или I; X₂ представляет собой D или Y; X₃ представляет собой G; и X₄ представляет собой G или отсутствует (SEQ ID NO: 2);
b) второй пептидный линкер, имеющий от 10 до 25 аминокислот, причем по меньшей мере 50% указанных аминокислот представляют собой остатки G; и
c) Fc-участок IgG человека,
где С-концевой остаток агониста рецептора инсулина непосредственно слит с N-концевым остатком второго пептидного линкера, а С-концевой остаток второго пептидного линкера непосредственно слит с N-концевым остатком Fc-участка IgG человека.
2. Слитый белок по п.1, отличающийся тем, что
аналог В-цепи инсулина содержит по меньшей мере одну модификацию из аминокислотной последовательности В-цепи инсулина человека в положении X₄ или X₅ последовательности SEQ ID NO: 1; и
аналог А-цепи инсулина содержит по меньшей мере одну модификацию из аминокислотной последовательности А-цепи инсулина человека в положении X₁ или X₂ последовательности SEQ ID NO: 2.
3. Слитый белок по пп.1 или 2, отличающийся тем что
аналог В-цепи инсулина содержит последовательность SEQ ID NO: 1, где X₁ представляет собой F; X₂ представляет собой V; X₃ представляет собой N; X₄ представляет собой Е; X₅ представляет собой Н; и
аналог А-цепи инсулина содержит последовательность SEQ ID NO: 2, где X₁ представляет собой I или Т; X₂ представляет собой D; X₃ представляет собой G; и X₄ отсутствует.
4. Слитый белок по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что аналог В-цепи инсулина содержит последовательность SEQ ID NO: 1, где X₆-X₉ каждый представляет собой G.
5. Слитый белок по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что первый пептидный линкер содержит следующую аминокислотную последовательность:
X₁GX₂GGGG,
где X₁ представляет собой G или отсутствует; и X₂ представляет собой G, S или отсутствует (SEQ ID NO: 3).
6. Слитый белок по п.5, отличающийся тем, что X₁ и X₂ последовательности SEQ ID NO: 3 представляют собой G и S соответственно.
7. Слитый белок по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что агонист рецептора инсулина имеет следующую аминокислотную последовательность:

(SEQ ID NO: 5)
8. Слитый белок по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что второй пептидный линкер содержит пептид, имеющий последовательность [GGGGX]_n, где X представляет собой Q, Е или S; и где n равен 2-5.
9. Слитый белок по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что второй пептидный линкер содержит следующую аминокислотную последовательность:
,
X₁ представляет собой Q или Е;
X₂ представляет собой Q или Е;
X₃ представляет собой Q или Е;
X₄ представляет собой G, E, Q или отсутствует;
X₅ представляет собой G или отсутствует; и
X₆ представляет собой G или отсутствует (SEQ ID NO: 6).
10. Слитый белок по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что второй пептидный линкер имеет следующую аминокислотную последовательность:

11. Слитый белок по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что Fc-участок IgG человека представляет собой Fc-участок из IgG1, IgG2 или IgG4.
12. Слитый белок по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что Fc-участок IgG человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10.
13. Слитый белок для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.
14. Гомодимер двух слитых белков по любому из пп.1-13 для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома.
15. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома, содержащая или слитый белок по любому из пп.1-13, или гомодимер по п.14 и по меньшей мере один эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или более буферных агентов, одно или более поверхностно-активных веществ и один или более агентов изотоничности.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая цитрат, лимонную кислоту, полисорбат 80 и маннит.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что рН составляет от около 5,5 до около 8,0.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-18, отличающаяся тем, что рН составляет от около 6,0 до около 6,75.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-19, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, который представляет собой препарат на основе инкретина.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что препарат на основе инкретина представляет собой агонист GLP-1R.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что агонист GLP-1R представляет собой дулаглутид.
23. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома, содержащая гомодимер по п.14 и дулаглютид.
24. Применение слитого белка по любому из пп.1-13 для лечения сахарного диабета.
25. Применение слитого белка по любому из пп.1-13 для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с дополнительным активным ингредиентом.
26. Применение слитого белка по любому из пп.1-13 для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с дулаглутидом.
27. Применение гомодимера по п.14 для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии или метаболического синдрома в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с дулаглутидом.
28. Полинуклеотид, кодирующий слитый белок по любому из пп.1-13.

---