(57) 1. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки, содержащие по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, поливиниловый спирт и терапевтический агент, инкапсулированный в биоразлагаемый полимер, причем микрочастицы имеют средний диаметр между 10 и 60 мкм, и причем микрочастицы:
(i) содержат от около 0,001% до около 1% поливинилового спирта и их поверхность была модифицирована, чтобы содержать меньше поливинилового спирта, чем микрочастица до модификации поверхности, причем поверхность модифицирована при температуре менее чем около 18°C; и
(ii) способны агрегировать in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм in vivo, способной обеспечивать замедленную внутриглазную доставку терапевтического агента in vivo в течение по меньшей мере одного месяца.
2. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, подходящие для внутриглазной инъекции.
3. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, подходящие для способа доставки, выбранного из группы, состоящей из интравитреальной, интрастромальной, интракамеральной, субтеноновой, субретинальной, ретробульбарной, перибульбарной, супрахориоидальной, конъюнктивальной, субконъюнктивальной, эписклеральной, задней околосклеральной, перикорнеальной инъекции и инъекции в слезно-носовой канал.
4. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна гранула способна обеспечить замедленную внутриглазную доставку терапевтического агента в течение по меньшей мере двух месяцев, в течение по меньшей мере трех месяцев, в течение по меньшей мере четырех месяцев, в течение по меньшей мере пяти месяцев, в течение по меньшей мере шести месяцев или в течение по меньшей мере семи месяцев.
5. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при pH в диапазоне от около 14 до около 12.
6. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при pH в диапазоне от около 12 до около 10.
7. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при pH в диапазоне от около 10 до около 8.
8. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при pH в диапазоне от около 6 до около 8.
9. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при pH в диапазоне от около 6,5 до около 7,5.
10. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют при температуре ниже 16°C, ниже 10°C, ниже 8°C или ниже 5°C.
11. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что терапевтический агент представляет собой фармацевтическое лекарственное средство.
12. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что терапевтический агент представляет собой сунитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что терапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы.
14. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 20 до 30 мкм.
15. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 25 до 35 мкм.
16. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 20 до 40 мкм.
17. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна гранула имеет диаметр по меньшей мере 600 мкм, по меньшей мере 700 мкм, по меньшей мере 1 мм, по меньшей мере 1,5 мм, по меньшей мере 2 мм, по меньшей мере 3 мм, по меньшей мере 4 мм или по меньшей мере 5 мм.
18. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна гранула способна высвобождать не более чем около 10 или 15 мас.% терапевтического агента in vivo за период времени, составляющий 24 ч.
19. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна гранула способна высвобождать не более чем около 10 или 15 мас.% терапевтического агента in vivo за период времени, составляющий 12 ч.
20. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют нагрузку терапевтическим агентом, составляющую 1-40 мас.%.
21. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют нагрузку терапевтическим агентом, составляющую 5-25 мас.%.
22. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют нагрузку терапевтическим агентом, составляющую 5-15 мас.%.
23. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид).
24. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
25. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что микрочастицы содержат более чем один биоразлагаемый полимер.
26. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
27. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(молочную кислоту).
28. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(молочную кислоту), ковалентно связанную с полиэтиленгликолем.
29. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(молочную кислоту) и поли(молочную кислоту), ковалентно связанную с полиэтиленгликолем.
30. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(молочную кислоту) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
31. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что модификацию поверхности осуществляют на влажных микрочастицах.
32. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что поверхностно обработанные частицы способны высвобождать терапевтический агент в течение более длительного периода времени по сравнению с микрочастицей с не обработанной поверхностью.
33. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы вызывают меньше воспаления, чем микрочастицы с не обработанной поверхностью.
34. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что терапевтический агент представляет собой сунитиниб малат.
35. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что терапевтический агент выбран из дорзоламида, бринзоламида, бримонидина, тимолола, иматиниба, гефитиниба, эрлотиниба, лапатиниба, сорафениба, пазопаниба, дазатиниба, нилотиниба, кризотиниба, руксолитиниба, вандетаниба, вемурафениба, бозутиниба, кабозантиниба, регорафениба и понатиниба.
36. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.34 или 35, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
37. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.36, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от около 20 до около 30 мкм.
38. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.36, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от около 20 до около 40 мкм.
39. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.1, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид), поли(молочную кислоту) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
40. Инъекционный материал, который содержит микрочастицы по любому из пп.1-39 в фармацевтически приемлемом носителе, для введения in vivo.
41. Инъекционный материал по п.40, дополнительно содержащий усилитель вязкости, содержащий гиалуронат натрия.
42. Способ получения поверхностно-модифицированных твердых агрегирующих микрочастиц по п.1, который включает следующие стадии:
(i) первую стадию получения микрочастиц, содержащих по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, путем растворения или диспергирования полимера(ов) и терапевтического агента в одном или более растворителях с образованием раствора или дисперсии полимера и терапевтического агента, смешивания раствора или дисперсии полимера и терапевтического агента с водной фазой, содержащей поливиниловый спирт, с получением насыщенных растворителем микрочастиц, и затем удаления растворителя(ей) с получением микрочастиц, которые содержат терапевтический агент и поливиниловый спирт; и
(ii) вторую стадию мягкой обработки только поверхности микрочастиц, полученных на стадии (i), для уменьшения содержания поливинилового спирта по сравнению с микрочастицей до модификации поверхности, при температуре 18°C или ниже, в течение около 120 мин или меньше; и (iii) выделение микрочастиц с обработанной поверхностью.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что один или более из биоразлагаемых полимеров представляет собой поли(лактид-со-гликолид).
44. Способ по п.42, отличающийся тем, что один или более из биоразлагаемых полимеров представляет собой поли(молочную кислоту).
45. Способ по п.42, отличающийся тем, что стадию (ii) осуществляют при температуре ниже 17°C, ниже 15°C, ниже 10°C или ниже 5°C.
46. Способ по п.42, отличающийся тем, что стадию (iii) осуществляют при температуре ниже 25°C, ниже 15°C, ниже 10°C или ниже 5°C.
47. Способ по п.42, отличающийся тем, что стадию (ii) осуществляют в течение около 8 мин, около 6 мин, около 4 мин или около 3 мин.
48. Способ по п.42, отличающийся тем, что агент, который удаляет поверхностный поливиниловый спирт, содержит NaOH.
49. Способ по п.42, отличающийся тем, что агент, который удаляет поверхностный поливиниловый спирт, содержит буферный раствор с щелочным значением pH.
50. Способ по п.42, отличающийся тем, что агент, который удаляет поверхностный поливиниловый спирт, содержит этанол.
51. Способ по п.42, отличающийся тем, что микрочастицы обладают эффективностью инкапсулирования терапевтического агента в микрочастицы, которая составляет более чем около 50%, более чем около 75%, более чем около 80% или более чем около 90%.
52. Способ по п.42, отличающийся тем, что биоразлагаемый полимер содержит поли(лактид-со-гликолид) (PLGA) с соотношением лактида к гликолиду 75:25.
53. Способ по п.42, отличающийся тем, что способ осуществляют при значении pH ниже около 8 и выше около 6.
54. Способ по п.42, отличающийся тем, что способ осуществляют при значении pH ниже около 7,6 и выше около 6,5.
55. Способ по п.42, отличающийся тем, что стадию (ii) осуществляют в течение времени, составляющего менее 90 мин, около менее 60 мин, около менее 30 мин или около менее 10 мин.
56. Способ лечения офтальмологического нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, поверхностно-модифицированных твердых агрегирующих микрочастиц по любому из пп.1-39, при этом поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы вводятся путем инъекции в глаз и агрегируют in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм, которая обеспечивает замедленную доставку терапевтического агента в течение по меньшей мере одного месяца таким образом, что гранула остается, по существу, вне зрительной оси, значительно не нарушая зрение.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы вносят в инъекционный материал, содержащий фармацевтически приемлемый носитель.
58. Способ по п.56, отличающийся тем, что офтальмологическое нарушение представляет собой влажную или сухую форму возрастной макулярной дегенерации.
59. Способ по п.56, отличающийся тем, что офтальмологическое нарушение представляет собой глаукому.
60. Способ по п.56, отличающийся тем, что офтальмологическое нарушение выбрано из хориоидальной неоваскуляризации, острой макулярной нейроретинопатии, макулярного отека, кистозного макулярного отека и диабетического макулярного отека, болезни Бехчета, поражений сетчатки, диабетической ретинопатии, пролиферативной диабетической ретинопатии, окклюзионного поражения артерии сетчатки, окклюзии центральной вены сетчатки, заболевания увеального тракта, отслоения сетчатки, травмы глаз, повреждения, вызванного лазерным лечением глаза или фотодинамической терапией, фотокоагуляцией, радиационной ретинопатии, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзии ветки вены сетчатки, передней ишемической оптической нейропатии, неретинопатической диабетической дисфункции сетчатки, воспаления глаз, инфекции глаз, пигментного ретинита, и глазного заболевания, связанного с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией.
61. Способ по п.56, отличающийся тем, что поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы, которые не агрегируют в более крупную гранулу in vivo, составляют около 10% или менее, около 7% или менее, около 5% или менее или около 2% или менее от общей вводимой массы.
62. Способ по п.56, отличающийся тем, что поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы не вызывают иммунный ответ в глазу.
63. Способ по п.56, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой фармацевтическое лекарственное средство или биологическое лекарственное средство.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой сунитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
65. Способ по п.64, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой сунитиниб малат.
66. Способ по п.56, отличающийся тем, что субъектом является человек.
67. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.12, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
68. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.12, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид), поли(молочную кислоту) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
69. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.67 или 68, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 25 мкм до 35 мкм.
70. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.67 или 68, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 20 мкм до 40 мкм.
71. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.34, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
72. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.34, отличающиеся тем, что по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой поли(лактид-со-гликолид), поли(молочную кислоту) и поли(лактид-со-гликолид), ковалентно связанный с полиэтиленгликолем.
73. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.71 или 72, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 25 мкм до 35 мкм.
74. Поверхностно-модифицированные твердые агрегирующие микрочастицы по п.71 или 72, отличающиеся тем, что микрочастицы имеют средний диаметр от 20 мкм до 40 мкм.

---