(57) 1. Соль 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она, выбранная из гидрохлорида, метансульфоната, 2-гидроксиэтансульфоната, малеата и оксалата.
2. Соль по п.1, представляющая собой твердое вещество.
3. Соединение формулы (I), представляющее собой малеатную соль 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она

где n представляет собой число от 0,3 до 1,5.
4. Соединение по п.3, где n представляет собой число, выбранное из группы, состоящей из 0,5±0,05, 1,0±0,1 и 1,5±0,2.
5. Соединение по п.3, где n представляет собой 0,5, 1,0 или 1,5.
6. Соединение по п.3, где n представляет собой 1,5, и соединение представляет собой кристаллическую сескви-малеатную соль 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она формулы

7. Соединение по п.6, представленное в кристаллической форме А* и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 6,3±0,2, 8,9±0,2, 9,4±0,2, 11,2±0,2, 12,6±0,2, 13,4±0,2, 17,9±0,2, 18,6±0,2, 18,8±0,2, 19,3±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 21,8±0,2, 22,4±0,2, 22,6±0,2, 23,3±0,2, 23,8±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2, 26,1±0,2, 27,4±0,2, 28,3±0,2, 28,6±0,2, 29,0±0,2, 29,4±0,2 и 30,4±0,2^о.
8. Соединение по п.7, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 2.
9. Соединение по п.6, представленное в кристаллической форме А** и представляющее собой монокристалл, характеризующийся следующим:
кристаллическая система: моноклиническая;
пространственная группа: С2;
размеры элементарной ячейки:
а=19,7026(5) Å,
b=5,1350(2) Å,
с=28,4299(8) Å,
альфа=90,00 град,
бета=93,692(2) град,
гамма=90,00 град.
10. Соединение по п.6, представленное в кристаллической форме А и характеризующееся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей три или более дифракционных пика, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 8,3±0,2, 11,2±0,2, 17,9±0,2, 18,4±0,2, 18,6±0,2, 19,3±0,2, 20,8±0,2 и 22,5±0,2^о.
11. Соединение по п.10, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 17.
12. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме В (n=1,2) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более дифракционных пика, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 11,1±0,2, 15,8±0,2, 17,7±0,2, 18,4±0,2, 19,6±0,2, 22,3±0,2, 23,1±0,2 и 28,8±0,2^о.
13. Соединение по п.12, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 18.
14. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме С (n=1,3) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более дифракционных пика, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 3,1±0,2, 8,8±0,2, 11,2±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,3±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2, 21,9±0,2 и 22,4±0,2^о.
15. Соединение по п.14, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 19.
16. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме D (n=1) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более дифракционных пика, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 8,9±0,2, 14,9±0,2, 16,7±0,2, 17,8±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 20,9±0,2 и 26,9±0,2^о.
17. Соединение по п.16, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 20.
18. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме F (n=0,5) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более дифракционных пика, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 12,9±0,2, 17,0±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 20,5±0,2, 22,5±0,2 и 24,1±0,2^о.
19. Соединение по п.18, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 21.
20. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме G (n=0,5) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 3,4±0,2, 5,6±0,2, 7,0±0,2, 10,3±0,2, 10,9±0,2, 11,7±0,2, 12,4±0,2, 13,1±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 16,4±0,2, 17,4±0,2, 18,6±0,2, 19,3±0,2, 20,1±0,2, 21,0±0,2, 21,9±0,2, 23,6±0,2, 24,2±0,2, 25,6±0,2 и 26,4±0,2^о.
21. Соединение по п.20, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 22.
22. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме Н (n=1) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 6,3±0,2, 9,0±0,2, 10,1±0,2, 11,2±0,2, 12,7±0,2, 14,5±0,2, 16,1±0,2, 16,6±0,2, 17,9±0,2, 18,1±0,2, 18,5±0,2, 19,0±0,2, 20,1±0,2, 21,9±0,2, 22,4±0,2, 23,9±0,2, 25,1±0,2, 26,2±0,2 и 28,7±0,2^о.
23. Соединение по п.22, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 23.
24. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме I (n=0,5) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 3,1±0,2, 5,5±0,2, 6,8±0,2, 10,8±0,2, 11,5±0,2, 13,7±0,2, 16,1±0,2, 16,3±0,2, 17,8±0,2, 19,8±0,2, 21,5±0,2, 23,8±0,2, 24,4±0,2 и 28,3±0,2^о .
25. Соединение по п.24, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 24.
26. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме J (n=1) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 5,5±0,2, 8,2±0,2, 10,9±0,2, 11,3±0,2, 13,6±0,2, 14,8±0,2, 15,8±0,2, 17,4±0,2, 18,0±0,2, 19,1±0,2, 19,8±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,6±0,2, 23,4±0,2, 24,1±0,2, 25,0±0,2, 26,1±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,4±0,2, 29,1±0,2, 33,1±0,2 и 35,9±0,2^о.
27. Соединение по п.26, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 25.
28. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме K (n=1) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 3,1±0,2, 8,9±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 16,7±0,2, 17,9±0,2, 18,6±0,2, 18,8±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 21,9±0,2, 22,4±0,2, 23,4±0,2, 23,9±0,2, 24,6±0,2, 26,2±0,2, 27,4±0,2, 28,5±0,2, 29,4±0,2 и 30,4±0,2^о.
29. Соединение по п.28, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 26.
30. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме L (n=0,3) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики, имеющие следующие значения углов 2q: 9,7±0,2 и 14,1±0,2^о.
31. Соединение по п.30, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 27.
32. Соединение по п.3, представленное в кристаллической форме М (n=1,3) и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 5,0±0,2, 9,3±0,2, 11,3±0,2, 14,9±0,2, 15,9±0,2, 17,4±0,2, 18,0±0,2, 18,7±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 22,1±0,2, 23,4±0,2, 24,3±0,2, 25,4±0,2, 26,5±0,2, 27,5±0,2, 28,5±0,2 и 29,3±0,2^о.
33. Соединение по п.32, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 28.
34. Соединение малеат 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1:1), представленное в кристаллической форме N и характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей семь или более дифракционных пиков, имеющих значения углов 2q, независимо выбранные из группы, состоящей из 3,30±0,2, 6,61±0,2, 9,88±0,2, 11,73±0,2, 13,14±0,2, 15,23±0,2, 16,56±0,2, 17,94±0,2, 18,72±0,2, 19,34±0,2, 19,93±0,2, 20,76±0,2, 22,04±0,2, 22,95±0,2, 23,86±0,2, 25,19±0,2, 26,61±0,2, 28,36±0,2, 30,13±0,2, 31,36±0,2, 33,49±0,2 и 37,22±0,2^о.
35. Соединение по п.34, по существу, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 33.
36. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.3-35 и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки или капсулы.
38. Фармацевтическая композиция по п.36, где единичная лекарственная форма, представляющая собой таблетку или капсулу, составляет 5-80 мг.
39. Фармацевтическая композиция по п.36, где массовая доля соединения в фармацевтической композиции составляет 1-99%.
40. Способ лечения или предупреждения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.3-35 или фармацевтической композиции по любому из пп.36-39.
41. Способ по п.40, где рак выбран из группы, состоящей из рака мозга, рака легкого, рака почки, рака кости, рака печени, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака яичника, меланомы, рака кожи, рака надпочечника, рака шейки матки, колоректального рака, лимфомы или опухолей щитовидной железы.
42. Способ по п.40, где рак выбран из группы, состоящей из рака мозга при мутациях BRAF, NRAS и KRAS, рака легкого, рака почки, рака кости, рака печени, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака яичника, меланомы, рака кожи, рака надпочечника, рака шейки матки, колоректального рака, лимфомы или опухолей щитовидной железы.
43. Способ по п.42, где введенная доза соединения по любому из пп.3-35 составляет 1-100 мг/сутки, и частота введения составляет один-три раза в сутки.
44. Способ по п.42, где введенная доза соединения по любому из пп.3-35 составляет 5-50 мг/сутки, и частота введения составляет один-три раза в сутки.
45. Способ по п.42, где введенная доза соединения по любому из пп.3-35 составляет 10-40 мг/сутки, и частота введения составляет один раз в сутки.
46. Способ по любому из пп.40-45, где указанное соединение представляет собой малеат 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензо­фуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в форме, выбранной из группы, состоящей из кристаллических форм А*, А**, А, В, С, D, F, G, Н, I, J, K, L, М и N по любому из пп.7-35.
47. Способ получения кристаллического сескви-малеата 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафти­ридин-2(1H)-она по п.10 или 11, включающий:
a) смешивание при 50°С смеси 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она и малеиновой кислоты в смешанном растворителе i-PrOH и Н₂О и осаждение в целевую кристаллическую форму, или
b) смешивание при 50°С 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она со смесью, или суспензией, или раствором малеиновой кислоты в смешанном растворителе i-PrOH и Н₂О и осаждение в целевую кристаллическую форму, или
c) смешивание при 50°С смеси, или суспензии, или раствора 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она в смешанном растворителе i-PrOH и Н₂О с малеиновой кислотой и осаждение в целевую кристаллическую форму,
где в каждом а), b) и с) количество i-PrOH составляет более 40 об.% от общего объема i-PrOH и воды.
48. Способ по п.47, где в каждом из а), b) и с) количество i-PrOH составляет более 60 об.% и предпочтительно 90 об.% от общего объема i-PrOH и воды.
49. Способ по любому из пп.47 или 48, дополнительно включающий добавление некоторого количества затравочных кристаллов в полученную смесь после охлаждения до комнатной температуры и затем выдерживание смеси в течение определенного периода времени.
50. Способ получения кристаллической формы N малеата 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафти­ридин-2(1Н)-она (1:1) по п.34 или 35, включающий смешивание кристаллической формы сескви-малеата 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензо­фуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она по п.6 с метанолом с получением целевой кристаллической формы.
51. Способ по п.50, где смешивание проводят при помощи перемешивания.
52. Способ по п.50 или 51, где кристаллическая форма сескви-малеата 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1а,6b-дигидро-1H-циклопропа[b]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она представлена в любой форме, выбранной из группы, состоящей из кристаллических форм А*, А** и А.

---