(57) 1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (Ia)

где кольцо A представляет собой необязательно замещенное бициклическое гетероарильное кольцо, выбранное из необязательно замещенного хинолин-3-ила, необязательно замещенного хинолин-6-ила, необязательно замещенного хинолин-7-ила, необязательно замещенного 1-оксоизохинолин-2(1H)-ила, необязательно замещенного 3-оксоизохинолин-2(3H)-ила, необязательно замещенного изохинолин-6-ила, необязательно замещенного индол-5-ила, необязательно замещенного 1Н-индазол-1-ила, необязательно замещенного 2Н-индазол-2-ила или необязательно замещенного хиноксалин-2-ила; и
кольцо В представляет собой необязательно замещенное моноциклическое гетероарильное кольцо, выбранное из необязательно замещенного имидазолила, необязательно замещенного пиразолила, необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиридазинила, необязательно замещенного пиримидинила или необязательно замещенного пиразинила;
где каждый гетероарил независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом; гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, метоки или трифторметилом; карбоциклилалкила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом; гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом; гетероциклилалкила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом; -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равен 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равен 1 или 2), где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом; и каждый R^b независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой необязательно замещенный хинолин-3-ил, необязательно замещенный хинолин-6-ил, необязательно замещенный хинолин-7-ил, необязательно замещенный изохинолин-6-ил, необязательно замещенный индол-5-ил, необязательно замещенный 1H-индазол-1-ил, необязательно замещенный 2Н-индазол-2-ил или необязательно замещенный хиноксалин-2-ил.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A выбрано из необязательно замещенного хинолин-3-ила, необязательно замещенного хинолин-6-ила, необязательно замещенного хинолин-7-ила, необязательно замещенного изохинолин-6-ила, необязательно замещенного индол-5-ила, необязательно замещенного 1Н-индазол-1-ила или необязательно замещенного 2Н-индазол-2-ила.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой необязательно замещенный хинолин-6-ил или необязательно замещенный хинолин-3-ил.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный хинолин-6-ил или необязательно замещенный хинолин-3-ил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -SO₂Me, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CH₂NHAc, -СО₂Ме, -СО₂Н, -СН₂ОН, -CH₂NH₂, -NH₂, -ОН или -ОМе.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный хинолин-6-ил замещен, по меньшей мере, в положении 3.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где хинолин-6-ил выбран из 3-хлорхинолин-6-ила, 3-метилхинолин-6-ила, 3-трифторметилхинолин-6-ила, 3-фторхинолин-6-ила или 3-цианохинолин-6-ила.
8. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный хинолин-3-ил замещен, по меньшей мере, в положении 6 или в положении 7.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B представляет собой необязательно замещенный имидазолил.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B выбрано из необязательно замещенного пиридазинила, необязательно замещенного пиримидинила или необязательно замещенного пиразинила.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный пиридинил представляет собой необязательно замещенный аминопиридинил.
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный аминопиридинил представляет собой необязательно замещенный 6-аминопиридин-3-ил.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A выбрано из необязательно замещенного хинолила и кольцо B представляет собой необязательно замещенный аминопиридинил.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)хинолин-2-кар­боксамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
2-((2-(ацетамидометил)хинолин-6-ил)метил)-N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)изонико­тинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((6-(метилсульфонил)хинолин-3-ил)метил)изонико­тинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-метил-8-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)ме­тил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-1H-индол-5-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-метил-1H-индол-5-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-5-циано-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
2-амино-5-((2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамидо)метил)-6-метилникотинамида;
N-((6-амино-5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-4-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)-N-((2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2-циклопропилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)-N-((6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((2-(аминометил)хинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
N-((6-амино-4-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинами­да;
6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамида;
6-((4-(((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамида;
6-((4-(((6-амино-4-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)метил)изони­котинамида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((8-циано-3-метилхинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-метилхинолин-8-карбоксамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-фторхинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-фторхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
метил 6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхи­нолин-8-карбоксилата;
6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-(гидроксиметил)хинолин-6-ил)метил)изонико­тинамида;
метил 6-((4-(((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхино­лин-8-карбоксилата;
6-((4-(((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоновой кислоты;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-(гидроксиметил)хинолин-6-ил)метил)изони­котинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3,8-дихлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3,8-дихлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-5-фторхинолин-6-ил)метил)изоникотин­амида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-5-фторхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)-6-метилизоникотин­амида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((5-хлор-1H-индазол-1-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((5-хлор-2Н-индазол-2-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((5-метил-2Н-индазол-2-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((5-метил-1H-индазол-1-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((2-метилхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((2-метилхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((6-метилхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((6-метилхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((6-фторхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((6-фторхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((7-фторхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((2-метилхинолин-7-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((2-изоцианохинолин-6-ил)метил)изоникотинами­да;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((4-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((7-хлорхинолин-3-ил)метил)изоникотинамида;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-метилхинолин-6-ил)метил)изоникотинамида и
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-метилизохинолин-6-ил)метил)изоникотинами­да.
16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
6-((4-(((6-амино-4-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамид или
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)метил)изони­котинамид.
17. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинамид или
N-((6-амино-5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамид.
18. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
N-((6-амино-4-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинамид или
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотинамид.
19. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
N-((6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамид;
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлор-8-цианохинолин-6-ил)метил)изоникотин­амид или
N-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамид.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамид.
21. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
6-((4-(((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамид или
6-((4-(((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)метил)-3-хлорхинолин-8-карбоксамид.
22. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента калликреина плазмы, содержащая соединение по любому из пп.1 или 15-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
23. Способ ингибирования фермента калликреина плазмы, включающий контактирование фермента калликреина плазмы с соединением по любому из пп.1 или 15-21.
24. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 или 15-21 для лечения ангионевротического отека пациента, нуждающегося в этом.
25. Применение по п.24, в котором ангионевротический отек представляет собой наследственный ангионевротический отек.
26. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента калликреина плазмы, содержащая N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изоникотинамид, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
27. Применение N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изо­никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ангионевротического отека у пациента, нуждающегося в этом.
28. Применение N-((6-амино-2,4-диметилпиридин-3-ил)метил)-2-((3-хлорхинолин-6-ил)метил)изо­никотинамида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения наследственного ангионевротического отека у пациента, нуждающегося в этом.

---