(57) 1. Способ получения капельной микропилюли, при этом размер капельной микропилюли составляет 0,2-4 мм, включающий следующие стадии:
(1) стадия плавления материала: термическое плавление лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли с получением жидкости с расплавленным лекарственным препаратом;
(2) стадия капельного выливания: подача жидкости с расплавленным лекарственным препаратом под давлением в капельницу и получение капель лекарственного препарата из жидкости с расплавленным лекарственным препаратом посредством вибрационного капельного выливания;
(3) стадия конденсации: охлаждение капель лекарственного препарата с помощью охлаждающего газа с получением капельных микропилюль, при этом температура охлаждающего газа составляет 0°C или ниже; и
(4) стадия сушки: сушка капельных микропилюль с низкой температурой из стадии (3) в псевдоожиженном слое с получением капельных микропилюль без покрытия, при этом применяют способ сушки с градиентным повышением температуры, включающий сначала псевдоожижение при -20-30°C, затем последовательно сушку при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушку при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушку при 55-100°C до 60 мин.
2. Способ получения по п.1, где способ включает следующие стадии:
(1) стадия плавления материала: термическое плавление лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли при 40-120°C, гомогенизация в течение 0,5-4 ч с получением гомогенизированной жидкости с расплавленным лекарственным препаратом, и при этом соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет (1:5)-(5:1) по весу;
(2) стадия капельного выливания: подача жидкости с расплавленным лекарственным препаратом под давлением в капельницу и получение капель лекарственного препарата при частоте вибрации для капельного выливания 2-2000 Гц при давлении капельного выливания 50-400 кПа, температуре капельницы 40-200°C и вязкости жидкости с расплавленным лекарственным препаратом 300-1500 сП;
(3) стадия конденсации: охлаждение капель лекарственного препарата с помощью охлаждающего газа для придания формы путем отверждения, при этом температура охлаждающего газа составляет 0°C или ниже, получение капельных микропилюль размером 0,2-4 мм; и
(4) стадия сушки: сушка капельных микропилюль с низкой температурой из стадии (3) в псевдоожиженном слое с получением капельных микропилюль без покрытия, при этом применяют способ сушки с градиентным повышением температуры, включающий сначала псевдоожижение при -20-30°C, затем последовательно сушку при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушку при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушку при 55-100°C до 60 мин.
3. Способ получения по п.1 или 2, где на стадии (1) матрица капельной микропилюли включает одно или более, выбранное из группы, состоящей из разновидности полиэтиленгликоля (PEG), сорбит, ксилит, лактит, мальтозу, крахмал, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, декстрин, циклодекстрин, агар и лактозу; предпочтительно твердые разновидности PEG, такие как PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 и PEG-8000; более предпочтительно одно или более, выбранное из группы, включающей PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 и PEG-8000; наиболее предпочтительно PEG-6000, PEG-4000 или комбинацию PEG-4000 и PEG-6000.
4. Способ получения по любому из пп.1-3, где на стадии (1) температура термического плавления составляет 60-100°C, более предпочтительно 65-90°C, еще более предпочтительно 75-85°C.
5. Способ получения по любому из пп.2-4, где на стадии (1) время гомогенизации составляет 1-3 ч, еще более предпочтительно 2 ч.
6. Способ получения по любому из пп.1-5, где на стадии (1) соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет (1:3)-(3:1) по весу, предпочтительно 1:(1-3) по весу.
7. Способ получения по любому из пп.1-6, где на стадии (2) температура капельницы составляет 60-120°C, предпочтительно 60-100°C; частота вибрации для капельного выливания составляет предпочтительно 20-300 Гц, более предпочтительно 50-300 Гц, более предпочтительно 20-200 Гц, более предпочтительно 20-150 Гц, наиболее предпочтительно 50-150 Гц; тип вибрации включает магнитную/электронную вибрацию или пневматическую вибрацию, предпочтительно электронную вибрацию; вязкость жидкости с расплавленным лекарственным препаратом составляет 500-1000 сП, предпочтительно 700-1000 сП.
8. Способ получения по любому из пп.1-7, где на стадии (3) температура охлаждающего газа составляет от 0°C до -150°C, предпочтительно от -10 до -140°C, еще более предпочтительно от -40 до -140°C, еще более предпочтительно от -60 до -140°C, наиболее предпочтительно от -80 до -120°C; и охлаждающий газ является воздухом, азотом или инертным газом.
9. Способ получения по любому из пп.1-8, где на стадии (3) размер капельной микропилюли составляет 1,0-2,0 мм, предпочтительно 0,5-2 мм.
10. Способ получения по п.2, включающий следующие стадии:
(1) стадия плавления материала: термическое плавление лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли при 60-100°C, гомогенизация в течение 1-3 ч с получением гомогенизированной жидкости с расплавленным лекарственным препаратом, при этом соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет (1:3)-(3:1) по весу;
(2) стадия капельного выливания: подача жидкости с расплавленным лекарственным препаратом под давлением в капельницу и получение капель лекарственного препарата при частоте вибрации для капельного выливания 20-200 Гц при давлении капельного выливания 50-400 кПа, температуре капельницы 60-120°C и вязкости жидкости с расплавленным лекарственным препаратом 700-1000 сП;
(3) стадия конденсации: охлаждение капель лекарственного препарата с помощью охлаждающего газа для придания формы путем отверждения, получение капельных микропилюль, обладающих размером 0,5-2 мм, при этом температура охлаждающего газа составляет от 0 до -150°C; и
(4) стадия сушки: сушка капельных микропилюль с низкой температурой из стадии (3) в псевдоожиженном слое с получением капельных микропилюль без покрытия, при этом применяют способ сушки с градиентным повышением температуры, включающий сначала псевдоожижение при -20-30°C, затем последовательно сушку при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушку при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушку при 55-100°C до 60 мин.
11. Способ получения по п.2, включающий следующие стадии:
(1) стадия плавления материала: загрузка лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли в гомогенизатор, гомогенное смешивание при 1000-5000 об/мин в течение 1-200 мин, затем гомогенное плавление при 3000-10000 об/мин в течение 1-100 мин; причем во время процесса плавления температуру поддерживают на уровне 60-100°C с получением жидкости с расплавленным лекарственным препаратом; при этом соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет (1:5)-(5:1) по весу;
(2) стадия капельного выливания: подача жидкости с расплавленным лекарственным препаратом под давлением в капельницу и получение капель лекарственного препарата из капельницы посредством вибрационного капельного выливания при частоте вибрации для капельного выливания 20-300 Гц при давлении капельного выливания 50-400 кПа и температуре капельницы 40-200°C, при этом скорость капельного выливания соответствует скорости плавления на стадии (1);
(3) стадия конденсации: быстрое охлаждение капель лекарственного препарата с помощью охлаждающего газа для отверждения и получение твердых капельных микропилюль, обладающих размером 0,2-4,0 мм; при этом температура охлаждающего газа составляет от 0 до -150°C; и
(4) стадия сушки: сушка капельных микропилюль с низкой температурой из стадии (3) в псевдоожиженном слое с получением капельных микропилюль без покрытия, при этом применяют способ сушки с градиентным повышением температуры, включающий сначала псевдоожижение при -20-30°C, затем последовательно сушку при 15-35°C в течение 10-120 мин, сушку при 35-55°C в течение 10-60 мин и сушку при 55-100°C до 60 мин.
12. Способ получения по п.11, где на стадии (1) соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет (1:3)-(3:1) по весу, причем осуществляют гомогенное смешивание при 3000-5000 об/мин в течение 10-60 мин, затем гомогенное плавление при 4000-9000 об/мин в течение 5-30 мин, при этом во время процесса плавления температуру поддерживают на уровне 70-90°C.
13. Способ получения по п.11, где на стадии (1) соотношение лекарственного препарата и матрицы капельной микропилюли составляет 1:(1-3) по весу, причем осуществляют гомогенное смешивание при 3000-4000 об/мин в течение 10-30 мин, затем гомогенное плавление при 4000-6000 об/мин в течение 6-30 мин, при этом во время процесса плавления температуру поддерживают на уровне 75-85°C.
14. Способ получения по п.11, где на стадии (2) температура капельницы составляет 70-100°C, частота вибрации составляет 90-200 Гц, давление капельного выливания составляет 100-300 кПа; предпочтительно частота вибрации составляет 137 Гц, ускорение составляет 4g, давление капельного выливания составляет 180 кПа и температура капельницы составляет 75-85°C.
15. Способ получения по п.11, где на стадии (2) скорость капельного выливания составляет 10-40 кг/ч, предпочтительно 12-30 кг/ч, еще более предпочтительно 15-25 кг/ч.
16. Способ получения по п.1, где на стадии (4) способ сушки с градиентным повышением температуры осуществляют следующим образом: сначала осуществляют псевдоожижение при 0-20°C, затем последовательно осуществляют сушку при 25°C в течение 60 мин, сушку при 45°C в течение 30 мин и сушку при 55°C до 30 мин.
17. Способ получения по любому из пп.1-16, где способ дополнительно включает стадию нанесения покрытия как стадию (5): нанесение покрытия на капельные микропилюли без покрытия, полученные на стадии (4), в состоянии псевдоожижения; при этом концентрация материала для нанесения покрытия в жидкости для нанесения покрытия составляет 15-25 вес.%, предпочтительно 18-20 вес.%; материал для нанесения покрытия выбирают из шеллака, ацетатфталата целлюлозы (CAP), метилакрилата, метилметакрилата или Opadry; соотношение материала для нанесения покрытия и капельной микропилюли без покрытия составляет (1:50)-(1:25) по весу.
18. Способ получения по любому из пп.1-17, где способ дополнительно включает стадию предварительного смешивания перед стадией (1): добавление воды в порошок или экстракт лекарственного препарата, перемешивание в течение 10 мин или дольше при 30-80°C с получением предварительно смешанного материала лекарственного препарата.
19. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли для лечения стенокардии, инфаркта миокарда, повреждения миокарда и дисфункции сердца, содержащее лекарственное сырье и матрицу, где указанное лекарственное сырье и матрица находятся в соотношении (1:5)-(5:1) по весу, размер капельной микропилюли составляет 0,2-4 мм, при этом в капельной микропилюле отсутствует остаточный охладитель и она получена способом по любому из пп.1-18.
20. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по п.19, отличающееся тем, что размер микропилюли составляет 0,2-2 мм.
21. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по п.20, отличающееся тем, что размер микропилюли составляет 1-2 мм.
22. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли для лечения стенокардии и инфаркта миокарда, содержащее лекарственное сырье в весовых частях: 75,0-90,0 частей Salvia Militiorrhiza, 10,0-25,0 частей Panax Notoginseng и 0,1-4,0 части борнеола и матрицу, где указанное лекарственное сырье и матрица находятся в соотношении (1:5)-(5:1) по весу, размер капельной микропилюли составляет 0,2-4 мм, при этом в капельной микропилюле отсутствует остаточный охладитель и она получена способом по любому из пп.1-18.
23. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по п.22, где капельная микропилюля получена с помощью активного фармацевтического ингредиента (API) смеси на основе Salvia Militiorrhiza и матрицы капельной микропилюли в соотношении (1:3)-(3:1) по весу.
24. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по п.23, где капельная микропилюля получена с помощью активного фармацевтического ингредиента (API) смеси на основе Salvia Militiorrhiza и матрицы капельной микропилюли в соотношении 1:(1-3) по весу.
25. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по любому из пп.22-24, отличающееся тем, что размер капельной микропилюли составляет 0,2-2 мм.
26. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по п.25, отличающееся тем, что размер капельной микропилюли составляет 1-2 мм.
27. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по любому из пп.22-26, где активный фармацевтический ингредиент (API) смеси на основе Salvia Militiorrhiza получен с помощью следующего лекарственного сырья, в вес.ч: 80,0-86,0 части Salvia Militiorrhiza, 15,0-18,0 частей Panax Notoginseng и 0,2-2,0 части борнеола.
28. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли по любому из пп.22-27, где активный фармацевтический ингредиент (API) смеси на основе Salvia Militiorrhiza получен с помощью следующего лекарственного сырья, в вес.ч: 82,0-84,0 части Salvia Militiorrhiza, 16,0-17,0 частей Panax Notoginseng и 0,4-1,2 части борнеола.
29. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi для лечения повреждения миокарда и дисфункции сердца, содержащее лекарственное сырье, в вес.ч: 100-200 частей Astragalus membranaceus, 50-100 частей Salvia Militiorrhiza, 10-20 частей Panax Notoginseng и 0,5-2 части эфирного масла из Lignum Dalbergiae Odoriferae и матрицу, где указанное лекарственное сырье и матрица находятся в соотношении (1:5)-(5:1) по весу, размер капельной микропилюли составляет 0,2-4 мм, при этом в капельной микропилюле отсутствует остаточный охладитель и она получена способом по любому из пп.1-18.
30. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi по п.29, где средство получено с помощью активного фармацевтического ингредиента (API) Qishenyiqi и матрицы капельной микропилюли в соотношении (1:3)-(3:1) по весу.
31. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi по п.30, где средство получено с помощью активного фармацевтического ингредиента (API) Qishenyiqi и матрицы капельной микропилюли в соотношении 1:(1-3) по весу.
32. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi по любому из пп.29-31, где размер капельной микропилюли составляет 0,2-2 мм.
33. Средство традиционной китайской медициныв форме капельной микропилюли Qishenyiqi по п.32, где размер капельной микропилюли составляет 1-2 мм.
34. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi по любому из пп.29-33, где активный фармацевтический ингредиент (API) Qishenyiqi получен с помощью следующего лекарственного сырья, в вес.ч: 150-180 частей Astragalus membranaceus, 75-85 частей Salvia Militiorrhiza, 13-18 частей Panax Notoginseng и 0,5-1 часть эфирного масла из Lignum Dalbergiae Odoriferae.
35. Средство традиционной китайской медицины в форме капельной микропилюли Qishenyiqi по любому из пп.29-34, где активный фармацевтический ингредиент (API) Qishenyiqi получен с помощью следующего лекарственного сырья, в вес.ч: 150 частей Astragalus membranaceus, 75 частей Salvia Militiorrhiza, 15 частей Panax Notoginseng и 1 часть эфирного масла из Lignum Dalbergiae Odoriferae.

---