(57) 1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль,
где W¹ и W² независимо являются О, S или N-OR', где R' является низшим алкилом;
Y является -N(R⁵)-, -O-, -S-, -С(O)-, -S=O, -S(O)₂- или -CHR⁹-;
R¹ является водородом, CN, низшим алкилом, циклоалкилом или гетероарилом, где любой низший алкил, циклоалкил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 J группами;
n равно 1, 2 или 3;
R² и R³, каждый независимо, являются водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, аралкиленом, гетероарилом, гетероарилалкиленом, циклоалкилом, циклоалкилалкиленом, гетероциклилом или гетероциклилалкиленом, где любой алкил, арил, аралкилен, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 J группами; или
R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, где любой циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 J группами;
R^4a и R^4b, каждый независимо, являются водородом, галогеном, гидроксилом, тиолом, гидроксиалкиленом, циано, алкилом, алкокси, тиоалкилом, алкенилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом;
R⁵ является водородом или низшим алкилом;
R⁶, R⁷ и R⁸, каждый независимо, являются водородом, гидрокси, галогеном, циано, амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкиленом, циклоалкилалкениленом, алкиламинилом, алкилкарбониламинилом, циклоалкилкарбониламинилом, циклоалкиламинилом, гетероциклиламинилом, гетероарилом или гетероциклилом и где любой амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, амино, алкиламинил, алкилкарбониламинил, циклоалкилкарбониламинил, циклоалкиламинил, гетероциклиламинил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 J группами; или
R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 J группами;
J является -SH, -SR⁹, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NR⁹R⁹, -NH₂, -NR⁹R⁹, -COOH, -C(O)OR⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-NH₂, -C(O)-NR⁹R⁹, гидрокси, циано, галогеном, ацетилом, алкилом, низшим алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галоалкилом, тиоалкилом, цианоалкиленом, алкиламинилом, NH₂-C(О)-алкиленом, NR⁹R⁹-C(O)-алкиленом, -CHR⁹-C(О)-низшим алкилом, -С(О)-низшим алкилом, алкилкарбониламинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкиленом, циклоалкилалкениленом, циклоалкилкарбониламинилом, циклоалкиламинилом, -CHR⁹-C(О)-циклоалкилом, -С(О)-циклоалкилом, -CHR⁹-C(О)-арилом, -CHR⁹-арилом, -С(О)-арилом, -CHR⁹-C(O)-гетероциклоалкилом, -С(О)-гетероциклоалкилом, гетероциклиламинилом или гетероциклилом; или любые две J группы, связанные с одним и тем же атомом углерода или гетероатомом, могут быть взяты вместе с получением оксо; и
R⁹ является водородом, низшим алкилом или -ОН,
где алкил представляет собой насыщенный прямой или разветвленный углеводород, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
низший алкил представляет собой алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода;
алкенил представляет собой ненасыщенный алкил, содержащий по крайней мере одну двойную связь и от двух до двенадцати атомов углерода;
алкинил представляет собой ненасыщенный алкил, содержащий по крайней мере одну тройную связь и от двух до двенадцати атомов углерода;
алкилен представляет собой прямой или разветвленный двухвалентный алкил, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
алкокси представляет собой -OR_a, где R_a является алкилом;
ацил представляет собой -C(O)R_a, где R_a является алкилом;
арил представляет собой углеводородную систему колец, содержащую водород, 6-18 атомов углерода и по крайней мере одно ароматическое кольцо;
циклоалкил представляет собой не ароматический моноциклический или полициклический углеводород, содержащий от трех до пятнадцати атомов углерода, и может включать конденсированную или мостиковую систему колец;
гетероциклил представляет собой 3-18-членный насыщенный или ненасыщенный радикал, содержащий от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
гетероарил представляет собой 5-14-членную систему колец, содержащую от одного до тринадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее гетероатом.
2. Соединение по п.1, где n равно 1 и Y является -N(R⁵)-.
3. Соединение по п.1, где W¹ и W² являются О.
4. Соединение по п.1, где R² и R³, каждый независимо, являются водородом, метилом, этениленом, пропиниленом, 2-метил-1-пропениленом, бензилом, фторбензилом, хлорбензилом, циклопентилом, циклогексилом, дифторциклогексилом, изопропилом, трифторметилом, 1,1,1-трифторэтиленом, тиофеном, тиазолом, метиленнитрилом, хлорфенилом, фторфенилом, фторхлорфенилом, дифторфенилом, пиридином, метилпиридином, хлорпиридином, N-метиламинометиленом, аминометиленом, 1-аминоэтиленом, трет-бутилом, метиламинометиленом, пропилом, 1-гидроксиэтиленом или 1,1-дифторэтиленом.
5. Соединение по п.4, где R² и R³, каждый независимо, являются метилом, трифторметилом, 1,1,1-трифторэтиленом, циклопентилом, циклогексилом, дифторциклогексилом, хлорфенилом или фторфенилом.
6. Соединение по п.1, где n равно 1 и R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 J группами.
7. Соединение по п.6, где R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, выбранное из группы, включающей циклобутил, циклопентил и циклогексил, и где любой циклобутил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен галогеновой, гидрокси или трифторметиленовой группами.
8. Соединение по п.6, где R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 J группами, выбранными из группы, включающей галоген, -CN,N-метиламино, метил, дифторэтилен и метиленнитрил.
9. Соединение по п.6, где гетероциклил замещен по крайней мере 2 J группами на одном и том же атоме и по крайней мере две J группы взяты вместе с получением оксо.
10. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 J группами.
11. Соединение по п.1, где R^4a и R^4b, каждый независимо, являются водородом, галогеном или алкилом.
12. Соединение по п.1, где R⁵ является водородом.
13. Соединение по п.1, где R⁶ и R⁸ являются водородом, R⁷ является гидрокси, галогеном, циано, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкиленом, циклоалкилалкениленом, амино, алкиламинилом, алкилкарбониламинилом, циклоалкилкарбониламинилом, циклоалкиламинилом, гетероциклиламинилом, гетероарилом или гетероциклилом и где любой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкилен, циклоалкилалкенилен, амино, алкиламинил, алкилкарбониламинил, циклоалкилкарбониламинил, циклоалкиламинил, гетероциклиламинил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 J группами.
14. Соединение по п.13, где R⁶ и R⁸ являются водородом и R⁷ является амино, циклоалкилкарбониламинилом, гетероциклиламинилом или циклоалкилалкиленом.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей




или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является органическая или неорганическая соль, выбранная из ацетата, цитрата, оксалата, хлорида, гидрохлорида, дигидрохлорида, изотионата, лактата и лаурата.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по п.1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли (ii) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
18. Применение соединения по п.1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения Mnk-зависимого состояния у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
19. Применение по п.18, где Mnk-зависимым состоянием является солидная опухоль, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак прямой и ободочной кишки, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, миелодиспластический синдром, рак мозга, рак ЦНС, злокачественная глиома, глиобластома, печеночно-клеточные виды рака, печеночно-клеточная карцинома, рак щитовидной железы, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, гемобластоз, лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома ворсистых клеток, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, рак поджелудочной железы, меланома, миелома, множественная миелома, карцинома поджелудочной железы, карцинома клеток почек, рак почек, рак шейки матки, рак уротелия, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, рак яичников, рак молочной железы или рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.
20. Применение по п.19, где Mnk-зависимым состоянием является неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, лимфома ворсистых клеток, В-клеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, меланома, рак молочной железы, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак прямой и ободочной кишки, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников, печеночно-клеточная карцинома или карцинома поджелудочной железы.
21. Соединение по п.15 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:


22. Фармацевтическая композиция по п.17, где соединение выбирают из:

23. Соединение, имеющее структуру согласно формуле

или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.23, имеющее структуру согласно формуле

25. Способ получения соединения формулы (5а)

включающий следующие стадии:
(а) соединение формулы (1а)

подвергают взаимодействию с циклогексаноном с получением соединения формулы (2а)

(b) соединение формулы (2а) сочетают с соединением формулы (3а)

в присутствии металлического катализатора, неорганического основания и фосфинового лиганда в неполярном апротонном растворителе с получением соединения формулы (4а)

(с) соединение формулы (4а) подвергают взаимодействию и водным основанием в органическом растворителе с получением соединения формулы (5а);
где X представляет собой галоген, -OTf, -В(ОН)₂ или -В(OR')₂;
R^4a представляет собой -Н, галоген, -ОН, -SH, гидроксиалкилен, -CN, алкил, алкокси, тиоалкил, алкенил, циклоалкил, арил или гетероциклил и
R' представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил,
где алкил представляет собой насыщенный прямой или разветвленный углеводород, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
алкенил представляет собой ненасыщенный алкил, содержащий по крайней мере одну двойную связь и от двух до двенадцати атомов углерода;
алкилен представляет собой прямой или разветвленный двухвалентный алкил, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
алкокси представляет собой -OR_a, где R_a является алкилом, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода;
тиоалкил представляет собой -SR_a, где R_a является алкилом, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода;
ацил представляет собой -C(O)R_a, где R_a является алкилом;
арил представляет собой углеводородную систему колец, содержащую водород, 6-18 атомов углерода и по крайней мере одно ароматическое кольцо;
циклоалкил представляет собой не ароматический моноциклический или полициклический углеводород, содержащий от трех до пятнадцати атомов углерода, и может включать конденсированную или мостиковую систему колец;
гетероциклил представляет собой 3-18-членный насыщенный или ненасыщенный радикал, содержащий от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
гетероарил представляет собой 5-14-членную систему колец, содержащую от одного до тринадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее гетероатом.
26. Способ по п.25, где соединение формулы (5а) подвергают дополнительному взаимодействию с кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
27. Способ по п.26, где кислота представляет собой HCl, серную кислоту или метансульфоновую кислоту.
28. Способ по п.25, где соединение формулы (1а) на стадии (а) взаимодействует с циклогексаноном в неполярном органическом растворителе и кислоте с получением соединения формулы (2а).
29. Способ по п.28, где кислота представляет собой серную кислоту или хлористоводородную кислоту в количестве от 0,1 до 0,9 мол.экв. по отношению к соединению 1а.
30. Способ по п.28, где неполярный органический растворитель на стадии (а) представляет собой 1,4-диоксан.
31. Способ по п.28, где температура реакции на стадии (а) находится между 90 и 105°С.
32. Способ по п.25, где металлический катализатор на стадии (b) представляет собой палладиевый катализатор, неорганическое основание представляет собой Cs₂CO₃ и фосфиновый лиганд представляет собой ксантфос.
33. Способ по п.32, где палладиевый катализатор представляет собой Pd₂(dba)₃ или Pd(OAc)₂.
34. Способ по п.32, где температура реакции на стадии (b) находится между 90 и 105°С.
35. Способ по п.25, где водное основание на стадии (с) представляет собой KOH и органический растворитель представляет собой смесь этанола, тетрагидрофурана и воды.
36. Способ по п.25, где R^4a представляет собой алкил.
37. Способ по п.25, где X представляет собой бром.
38. Способ по п.25, где R' представляет собой циклоалкил.
39. Соединение формулы (2а), или его соль, или таутомер

где X представляет собой галоген, -OTf, -В(ОН)₂ или -В(OR')₂ и
R^4a представляет собой -Н, галоген, -ОН, -SH, гидроксиалкилен, -CN, алкил, алкокси, тиоалкил, алкенил, циклоалкил, арил или гетероциклил,
где алкил представляет собой насыщенный прямой или разветвленный углеводород, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
алкенил представляет собой ненасыщенный алкил, содержащий по крайней мере одну двойную связь и от двух до двенадцати атомов углерода;
алкилен представляет собой прямой или разветвленный двухвалентный алкил, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода;
алкокси представляет собой -OR_a, где R_a является алкилом, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода;
тиоалкил представляет собой -SR_a, где R_a является алкилом, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода;
ацил представляет собой -C(O)R_a, где R_a является алкилом;
арил представляет собой углеводородную систему колец, содержащую водород, 6-18 атомов углерода и по крайней мере одно ароматическое кольцо;
циклоалкил представляет собой не ароматический моноциклический или полициклический углеводород, содержащий от трех до пятнадцати атомов углерода, и может включать конденсированную или мостиковую систему колец;
гетероциклил представляет собой 3-18-членный насыщенный или ненасыщенный радикал, содержащий от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
40. Соединение по п.39, где R^4a представляет собой алкил и X представляет собой Br.
41. Применение соединения по п.15 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения неходжкинской лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы ворсистых клеток, В-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, рака молочной железы, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, рака прямой кишки, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака яичников, печеночно-клеточной карциномы или карциномы поджелудочной железы у пациента, нуждающегося в этом.
42. Применение по п.41, где соединение имеет структуру согласно формуле

или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.

---