|
| |
(11) | 033399 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201590058 |
(22) | 2013.07.23 |
(51) | C07K 14/605 (2006.01)
C12N 1/15 (2006.01)
C12N 1/21 (2006.01)
C12N 5/10 (2006.01)
A61K 38/26 (2006.01) |
(31) | 61/674,706; 61/785,611; PA 2013 00360 |
(32) | 2012.07.23; 2013.03.14; 2013.06.14 |
(33) | US; US; DK |
(43) | 2015.09.30 |
(86) | PCT/EP2013/065519 |
(87) | WO 2014/016300 2014.01.30 |
(71) | (73) ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK) |
(72) | Рибер Дитте, Гием Лизе (DK) |
(74) | Нилова М.И. (RU) |
(54) | АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА С ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ И/ИЛИ СТАБИЛЬНОСТЬЮ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
(57) 1. Аналог глюкагона, который имеет формулу
R1-Z-R2,
где R1 представляет собой водород (Ну), С1-С4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
R2 представляет собой OH или NH2; и
Z представляет собой последовательность аминокислот, которая отличается от последовательности
изменениями по меньшей мере в трех положениях, выбранных только из 2, 3, 4, 9, 10, 15, 16, 20, 21, 24, 28 и 29, причем
S2 заменен на Aib или Ala;
Q3 заменен на His, Pro, Dab(Ac), Dap(Ac) или Gln(Me);
G4 заменен на DAla;
D9 заменен на Glu;
Y10 заменен на Val, Leu, N-Me-Tyr или N-Me-DTyr;
D15 заменен на Glu;
S16 заменен на Aib, Lys, Glu, Leu, Val, DVal, Phe, His, Arg, Pro, DPro, N-Me-Ser или N-Me-DSer;
Q20 заменен на Glu или Lys;
D21 заменен на Glu, Lys или Ser;
Q24 заменен на Lys, Ser, Glu или Ala;
N28 заменен на Ser, Lys или Glu либо делетирован;
T29 заменен на Ser или Ala либо делетирован,
при условии, что Z не является последовательностью аминокислот
при этом указанный аналог глюкагона обладает активностью агониста по отношению к рецептору глюкагона и повышенной растворимостью и/или стабильностью по сравнению с нативным глюкагоном человека;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного аналога глюкагона.
2. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, при этом указанный аналог имеет формулу
R1-Z-R2,
где R1 представляет собой водород (Ну), С1-С4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
R2 представляет собой OH или NH2; и
Z представляет собой последовательность аминокислот, которая отличается от последовательности
изменениями по меньшей мере в трех положениях, выбранных только из 2, 3, 9, 10, 15, 16, 20, 21, 24, 28 и 29, причем
S2 заменен на Aib или Ala;
Q3 заменен на His или Pro;
D9 заменен на Glu;
Y10 заменен на N-Me-Tyr или N-Me-DTyr;
D15 заменен на Glu;
S16 заменен на Aib, Lys, Glu, Leu, Val, DVal, Phe, His, Arg, Pro, DPro, N-Me-Ser или N-Me-DSer;
Q20 заменен на Glu или Lys;
D21 заменен на Glu, Lys или Ser;
Q24 заменен на Lys, Ser, Glu или Ala;
N28 заменен на Ser или Lys либо делетирован;
T29 заменен на Ser или Ala либо делетирован,
при условии, что Z не является последовательностью аминокислот
при этом указанный аналог глюкагона обладает активностью агониста по отношению к рецептору глюкагона и повышенной растворимостью и/или стабильностью по сравнению с нативным глюкагоном человека.
3. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где
S2 заменен на Aib или Ala;
Q3 заменен на His или Pro;
G4 заменен на DAla;
D9 заменен на Glu;
Y10 заменен на N-Me-Tyr или N-Me-DTyr;
D15 заменен на Glu;
S16 заменен на Aib, Lys, Glu, Leu, Val, Phe, His или Arg;
Q20 заменен на Glu или Lys;
D21 заменен на Glu, Lys или Ser;
Q24 заменен на Lys, Ser, Glu или Ala;
N28 заменен на Ser, Glu или Lys либо делетирован;
T29 заменен на Ser или Ala либо делетирован.
4. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где
S2 заменен на Ala;
Q3 заменен на Dab(Ac), Dap(Ac) или Gln(Me);
G4 заменен на DAla;
Y10 заменен на Leu или Val;
D15 заменен на Glu;
S16 заменен на Aib, Lys, Glu, Leu или Val;
Q20 заменен на Glu или Lys;
D21 заменен на Glu или Ser;
Q24 заменен на Lys, Ser или Glu;
N28 заменен на Ser, Glu или Lys;
Т29 заменен на Ala либо делетирован.
5. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где
S2 заменен на Ala;
Q3 заменен на Dab(Ac), Dap(Ac), Gln(Me) или His;
G4 заменен на DAla;
S16 заменен на Aib, Lys или Glu;
Q20 заменен на Glu или Lys;
D21 заменен на Glu или Ser;
Q24 заменен на Lys, Ser или Glu;
N28 заменен на Ser, Glu или Lys;
Т29 заменен на Ala либо отсутствует.
6. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп.1-5, при этом Z представляет собой последовательность аминокислот, выбранную из следующих:
7. Аналог глюкагона, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп.1-5, при этом указанный аналог глюкагона имеет последовательность аминокислот, выбранную из следующих:
8. Аналог глюкагона, который имеет формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
9. Нуклеиновая кислота, кодирующая последовательность аминокислот Z, раскрытую в любом из пп.1-6, при этом указанная последовательность аминокислот полностью состоит из встречающихся в природе аминокислот.
10. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.9.
11. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.9 или вектор по п.10.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог глюкагона, фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания или состояния, выбранного из гипогликемии, острой гипогликемии, хронической гипогликемии, диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы, диабета 1 типа, ожирения, ишемической болезни сердца, атеросклероза, гипертензии, дислипидемии, жирового гепатоза, отравления β-блокаторами, инсулиномы и болезни Гирке.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой гипогликемию.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанная гипогликемия выбрана из диабетической гипогликемии, острой, вызванной инсулином гипогликемии, недиабетической гипогликемии, реактивной гипогликемии, вызванной голоданием гипогликемии, вызванной лекарствами гипогликемии, вызванной алкоголем гипогликемии, гипогликемии вследствие обходного желудочного анастомоза и гипогликемии, возникающей во время беременности.
15. Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества аналога глюкагона, фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп.12-14 указанному субъекту, причем указанное заболевание или состояние выбрано из гипогликемии, острой гипогликемии, хронической гипогликемии, диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы, диабета 1 типа, ожирения, ишемической болезни сердца, атеросклероза, гипертензии, дислипидемии, жирового гепатоза, отравления β-блокаторами, инсулиномы и болезни Гирке.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой гипогликемию.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанная гипогликемия выбрана из диабетической гипогликемии, острой, вызванной инсулином гипогликемии, недиабетической гипогликемии, реактивной гипогликемии, вызванной голоданием гипогликемии, вызванной лекарствами гипогликемии, вызванной алкоголем гипогликемии, гипогликемии вследствие обходного желудочного анастомоза и гипогликемии, возникающей во время беременности.
18. Применение аналога глюкагона, фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-8 для лечения гипогликемии, острой гипогликемии, хронической гипогликемии, диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы, диабета 1 типа, ожирения, ишемической болезни сердца, атеросклероза, гипертензии, дислипидемии, жирового гепатоза, отравления β-блокаторами, инсулиномы и болезни Гирке.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что указанная гипогликемия выбрана из диабетической гипогликемии, острой, вызванной инсулином гипогликемии, недиабетической гипогликемии, реактивной гипогликемии, вызванной голоданием гипогликемии, вызванной лекарствами гипогликемии, вызванной алкоголем гипогликемии, гипогликемии вследствие обходного желудочного анастомоза и гипогликемии, возникающей во время беременности.
|
