(11)	033109 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201301292
(22)	2012.05.21
(51)	A61K 39/395 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) A61K 38/16 (2006.01) A61K 31/7088 (2006.01) A61P 1/12 (2006.01)
(31)	61/488,660; 61/496,873
(32)	2011.05.20; 2011.06.14
(33)	US
(43)	2014.08.29
(86)	PCT/US2012/038869
(87)	WO 2012/162253 2012.11.29
(71)	(73) ОЛДЕРБАЙО ХОЛДИНГЗ ЛЛК; ТЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ АЙОВА РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US)
(72)	Руссо Эндрю Ф., Кайзер Эрик Э., Рикобер Ана, Кубурас Адиза, Раддант Энн К., Ковасевич Брайан Роберт, Латам Джон Э., Смит Джеффри Т.Л., Гарсия-Мартинес Леон Ф. (US)
(74)	Бадаева Т.Н., Фелицына С.Б. (RU)
(54)	СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАРЕИ И/ИЛИ ПОДДЕРЖАНИЯ СООТВЕТСТВУЮЩИХ УРОВНЕЙ ЭЛЕКТРОЛИТОВ И ЖИДКОСТИ В ТОЛСТОЙ КИШКЕ СУБЪЕКТА, ПОДВЕРГАЮЩЕГОСЯ СВЯЗАННОМУ С ДИАРЕЕЙ СОСТОЯНИЮ, С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CGRP ИЛИ ФРАГМЕНТА АНТИТЕЛА ПРОТИВ CGRP

(57) 1. Способ ингибирования, профилактики или лечения диареи с или без видимой крови в стуле у субъекта, нуждающегося в этом, и/или поддержания соответствующих уровней электролитов и жидкости в толстой кишке субъекта, подвергающегося состоянию, связанному с диареей с или без видимой крови в стуле, включающий введение эффективного количества антитела против CGRP или фрагмента антитела против CGRP, содержащего (i) вариабельную область легкой цепи, включающую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 25, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 26 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 27, и вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 28, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 29 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 30; или (ii) вариабельную область легкой цепи, включающую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 55, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 56 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 57, и вариабельную область тяжелой цепи, включающую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 58, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 59 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 60.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная диарея с или без видимой крови в стуле связана с повышенным CGRP.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная диарея является острой диареей или хронической диареей.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная диарея включает осмотическую диарею, секреторную диарею, диарею, связанную с моторикой, экссудативную диарею и/или воспалительную диарею.

5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что диарея вызвана хроническим или острым состоянием, выбранным из функционального расстройства кишечника, синдрома раздраженного кишечника, целиакии, заболевания поджелудочной железы, панкреатита, диабета типа 1, диабета типа 2, муковисцидоза, болезни Крона, диабетической невропатии, менструации, гипертиреоза, гормонального дисбаланса, энтерита, воспалительного заболевания кишечника, микроскопического колита, ишемической болезни кишечника, язвенного колита, мукозита или туберкулеза.

6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, ассоциированное с диареей, является диареей, вызванной бактериями, диареей, вызванной паразитами, или диареей, вызванной вирусами.

7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, связанное с диареей, вызвано паразитом, выбранным из Entamoeba histolytica, Giardia или другого простейшего.

8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, связанное с диареей, вызвано бактерией, выбранной из Е. coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter или Clostridium difficile.

9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, связанное с диареей, вызвано вирусом, выбранным из ротавируса, РСВ, ВИЧ, норвовируса, аденовируса и астровируса.

10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, связанное с диареей, является пищевым отравлением.

11. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, ассоциированное с диареей, является функциональным расстройством кишечника, выбранным из группы, состоящей из желудочно-пищеводного рефлюкса, диспепсии, синдрома раздраженного кишечника, синдрома функциональной абдоминальной боли, нарушения всасывания желчных кислот и дивертикулита.

12. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с диареей, является воспалительным заболеванием кишечника, выбранным из группы, состоящей из болезни Крона, илеита, коллагенозного колита, лимфоцитарного колита и язвенного колита.

13. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, ассоциированное с диареей, представляет собой злокачественное заболевание.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное злокачественное заболевание является раком, выбранным из медуллярной карциномы щитовидной железы, состоянием при гормонсекретирующей опухоли, раком почки, раком печени или раком ободочной и прямой кишки.

15. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что состояние, связанное с диареей, вызвано лечением злокачественного заболевания, выбранным из химиотерапии, терапии цитокинами и лучевой терапии или их комбинации.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное лечение дополнительно приводит к мукозиту или повреждению щеточной каемки кишечника.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что химиотерапия включает введение соединения платины.

18. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное состояние, ассоциированное с диареей, является вызывающей диарею терапией, включающей применение медикаментов, химиотерапией, курсом иммунотерапии, клеточной терапией и/или лучевой терапией.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный медикамент, вызывающий диарею, является антибиотиком, обезболивающим, например НПВП или опиоидом, антидепрессантом или гормоном.

20. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела вводят в качестве монотерапии.

21. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела вводят с другим агентом для лечения диареи.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный другой агент для лечения диареи является антиперистальтическим агентом, соединением висмута, кодеином, соединением цинка, агентом, связывающим желчные кислоты, раствором электролита или пробиотиком.

23. Способ по п.22, в котором агент для лечения диареи является лоперамидом и агентом, связывающим желчные кислоты, выбранным из холестирамина, колестипола или колесевелама.

24. Способ по любому из пп.1-22, отличающийся тем, что указанный фрагмент антитела выбран из Fab-фрагмента, Fab'-фрагмента или F(ab')₂-фрагмента.

25. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела негликозилировано или не содержит N-гликозилированных остатков или, если гликозилировано, содержит только остатки маннозы.

26. Способ по любому из пп.1-25, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела содержит Fc-область, модифицированную для изменения эффекторной функции, периода полужизни, протеолиза и/или гликозилирования.

27. Способ по любому из пп.1-26, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела является гуманизированным антителом, одноцепочечным антителом или химерным антителом.

28. Способ по любому из пп.1-27, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела специфически связывается с CGRP-экспрессирующими клетками человека и/или циркулирующими растворимыми молекулами CGRP in vivo.

29. Способ по любому из пп.1-28, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела включает последовательность полипептида вариабельной области тяжелой цепи (V_H), представленную SEQ ID NO: 23, 53 или вариантом, идентичным им по меньшей мере на 90%; и последовательность полипептида вариабельной области легкой цепи (V_L), представленную SEQ ID NO: 21, 51 или вариантом, идентичным им по меньшей мере на 90%, причем один или более из каркасных (FR) в указанном V_H- или V_L-полипептиде замещен остатком другой аминокислоты.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что один или более из указанных FR-остатков замещен консервативной аминокислотной заменой.

31. Способ по любому одному из пп.1-28, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела включает последовательность полипептида вариабельной области тяжелой цепи (V_H), представленную SEQ ID NO: 23, 53 или вариантом, идентичным им по меньшей мере на 95%; и последовательность полипептида вариабельной области легкой цепи (V_L), представленную SEQ ID NO: 21, 51 или вариантом, идентичным им по меньшей мере на 95%, причем один или более из каркасных (FR) в указанном V_H- или V_L-полипептиде замещен остатком другой аминокислоты.

32. Способ по любому одному из пп.1-28, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела против CGRP включает Fc человека.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный Fc человека происходит от IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.

34. Способ по любому из пп.1-33, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела ингибирует связывание CGRP с CGRP-R и/или его мультимерами и/или оказывает антагонистическое действие на их биологические эффекты.

35. Способ по любому из пп.1-34, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела против CGRP связывается с CGRP со скоростью диссоциации (K_off), меньшей или равной 10^-4 с^-1, 5´10^-5 с^-1, 10^-5 с^-1, 5´10^-6 с^-1, 10^-6 с^-1, 5´10^-7 с^-1 или 10^-7 с^-1.

36. Способ по любому из пп.1-35, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела ингибирует образование комплекса CGRP с CGRP-R и/или его мультимерами.

37. Способ по любому из пп.1-36, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела вводят внутримышечно, подкожно, внутривенно, ректально, путем инфузии, перорально, трансдермально или путем ингаляции.

38. Способ по любому из пп.1-36, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела вводят внутривенно.

39. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что CGRP-ассоциированную диарею выбирают из диареи, ассоциированной с синдромом раздраженного кишечника, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона, илеитом, язвенным колитом, холерой, заболеванием поджелудочной железы, непереносимостью лактозы, нарушением всасывания фруктозы, мальабсорбцией, передозировкой магния, передозировкой витамина С, передозировкой сорбита, пищевым отравлением, инфекцией Е. coli, недостаточностью ферментов, аномалией слизистой, целиакией, непереносимостью глютена, пернициозной анемией, пищевой аллергией, пищевой непереносимостью, синдромом короткой кишки, лучевым фиброзом, диареей, обусловленной химиотерапией, лечением орлистатом, муковисцидозом, панкреатитом, хроническим употреблением этанола, ишемической болезнью кишечника, микроскопическим колитом, нарушением всасывания желчных солей (первичная диарея желчных кислот), повышенной секрецией серотонина, повышенным уровнем серотонина или диареей младенцев.

40. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное лечение дополнительно включает введение другого терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из антибиотиков, противовирусных средств, абсорбентов, антиперистальтических медикаментов, соединений висмута, субсалицилата висмута, агентов, связывающих желчные кислоты, пробиотиков, пищеварительных ферментов, лактазы, цинка, терапевтических средств для пероральной регидратации и любой их комбинации.

41. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанные антиперистальтические агенты выбраны из группы, состоящей из лоперамида (Имодиум), дифеноксилата с атропином (Lomotil), опиатов, болеутоляющей настойки опия, кодеина и морфина.

42. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанные агенты, связывающие желчные кислоты, выбирают из группы, состоящей из холестирамина, колестипола и колесевелама.

43. Способ по п.42, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела является scFv, камелизированным антителом, нанотелом, IgNAR (одноцепочечные антитела, происходящие из организма акул).

44. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела включает последовательность полипептида вариабельной области легкой цепи (V_L), представленную SEQ ID NO: 21 или SEQ ID NO: 51, и последовательность полипептида вариабельной области тяжелой цепи (V_H), представленную SEQ ID NO: 23 или SEQ ID NO: 53.

45. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела включает полипептидную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 52 и полипептидную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 54.

46. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело или фрагмент антитела против CGRP имеет Fc-область, содержащую мутацию, изменяющую или элиминирующую гликозилирование или элиминирующую N-гликозилирование.