(11) | 032943 (13) B1 |
    Разделы: A B C E F G H  |
(21) | 201590583 |
(22) | 2013.09.16 |
(51) | A61K 9/51 (2006.01)
A61K 47/12 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01) |
(31) | 61/702,037 |
(32) | 2012.09.17 |
(33) | US |
(43) | 2015.11.30 |
(86) | PCT/US2013/059936 |
(87) | WO 2014/043618 2014.03.20 |
(71) | (73) ПФАЙЗЕР ИНК. (US) |
(72) | Фигуэйредо Мария, Пик Эрик, Дьюитт Дэвид, Ван Ген Ховен Кристина, Трояно Грег, Райт Джеймс, Сонг Юнг-Хо, Ван Хун (US) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ НАНОЧАСТИЦ (ВАРИАНТЫ) И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НАНОЧАСТИЦА (ВАРИАНТЫ) |
(57) 1. Способ получения множества терапевтических наночастиц, включающий
объединение терапевтического средства, первого полимера и галогенированной карбоновой кислоты, которая представляет собой алифатическую карбоновую кислоту, с органическим растворителем с образованием первой органической фазы, где твердые вещества, используемые для образования первой органической фазы, составляют от 1 до 50 мас.% первой органической фазы и представляют собой терапевтическое средство и первый полимер, где первый полимер представляет собой сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимер полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
терапевтическое средство имеет растворимость в первом растворе, состоящем из терапевтического средства, органического растворителя и галогенированной карбоновой кислоты, по меньшей мере в 5 раз превышающую растворимость терапевтического средства во втором растворе, состоящем из терапевтического средства и органического растворителя, где концентрация галогенированной карбоновой кислоты составляет по меньшей мере 2 мас.%; и
где терапевтическое средство представляет собой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, выбранный из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба, бафетиниба и их фармацевтически приемлемых солей;
объединение первой органической фазы с водным раствором с образованием множества терапевтических наночастиц и
выделение терапевтических наночастиц путем фильтрации.
2. Способ по п.1, где галогенированная карбоновая кислота имеет pKa менее чем 3,5 при 25°C.
3. Способ по п.1 или 2, где терапевтические наночастицы содержат от 0,2 до 35 мас.% терапевтического средства.
4. Способ по любому из пп.1-3, где полученные терапевтические наночастицы содержат терапевтическое средство в количестве, которое по меньшей мере в 2 раза превышает количество терапевтического средства в терапевтических наночастицах, полученных идентичным способом, за исключением того, что в нем не используется галогенированная карбоновая кислота.
5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное терапевтическое средство имеет растворимость в первом растворе, состоящем из терапевтического средства, органического растворителя и галогенированной карбоновой кислоты, по меньшей мере в 5 раз превышающую растворимость терапевтического средства во втором растворе, состоящем из терапевтического средства и органического растворителя, где концентрация галогенированной карбоновой кислоты составляет по меньшей мере 3 мас.%.
6. Способ по любому из пп.1-5, где водный раствор включает реагент, выбранный из группы, состоящей из холата натрия, этилацетата, бензилового спирта или их комбинаций.
7. Способ по любому из пп.1-6, где галогенированная карбоновая кислота имеет pKa менее чем 1,0 при 25°C.
8. Способ по п.7, где указанной галогенированной карбоновой кислотой является трифторуксусная кислота.
9. Способ по любому из пп.1-8, где объединение первой органической фазы с водным раствором включает
эмульгирование второй фазы, образованной в результате объединения первой органической фазы с водным раствором, с получением эмульсионной фазы;
гашение эмульсионной фазы с образованием гашеной фазы и
добавление солюбилизатора терапевтического средства к гашеной фазе с образованием солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства.
10. Способ по п.9, где солюбилизатор терапевтического средства выбран из группы, состоящей из Твин 80, Твин 20, поливинилпирролидона, циклодекстрана, додецилсульфата натрия и холата натрия.
11. Способ получения множества терапевтических наночастиц, включающий
объединение терапевтического средства, первого полимера и галогенированной карбоновой кислоты, которая представляет собой алифатическую карбоновую кислоту, с органическим растворителем с образованием первой органической фазы, где твердые вещества, используемые для образования первой органической фазы, составляют от 1 до 50 мас.% первой органической фазы и представляют собой терапевтическое средство и первый полимер, и где первый полимер представляет собой сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимер полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
объединение первой органической фазы с водным раствором с образованием второй фазы;
эмульгирование второй фазы с образованием эмульсионной фазы;
гашение эмульсионной фазы с образованием гашеной фазы и
фильтрацию гашеной фазы с получением терапевтических наночастиц;
где терапевтическое средство представляет собой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, выбранный из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба, бафетиниба и их фармацевтически приемлемых солей.
12. Способ по п.11, где водный раствор включает реагент, выбранный из группы, состоящей из холата натрия, этилацетата, бензилового спирта или их комбинаций.
13. Терапевтическая наночастица, полученная путем
эмульгирования первой органической фазы, содержащей первый полимер, терапевтическое средство и органическую кислоту, путем ее объединения с водным раствором с образованием эмульсионной фазы, где органическая кислота представляет собой галогенированную карбоновую кислоту, которая является алифатической карбоновой кислотой, и где первый полимер представляет собой сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимер полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
гашения эмульсионной фазы в деионизированной воде с образованием гашеной фазы и
фильтрации гашеной фазы с образованием терапевтических наночастиц;
где терапевтическое средство представляет собой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, выбранный из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба, бафетиниба и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Терапевтическая наночастица по п.13, где водный раствор включает реагент, выбранный из группы, состоящей из холата натрия, этилацетата, бензилового спирта или их комбинаций.
15. Терапевтическая наночастица, включающая
от 0,2 до 35 мас.% ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl и
от 50 до 99,8 мас.% диблок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блок-сополимера полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля, где указанная терапевтическая наночастица содержит от 10 до 30 мас.% полиэтиленгликоля.
16. Терапевтическая наночастица, включающая
от 0,5 до 35 мас.% дазатиниба или его фармацевтически приемлемой соли;
от 30 до 99,5 мас.% сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимера полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля и
от 0,0001 до 0,5 мас.% органической кислоты, имеющей pKa менее чем 3,5 при 25°C, где органическая кислота представляет собой галогенированную карбоновую кислоту, которая является алифатической карбоновой кислотой, где указанная терапевтическая наночастица содержит от 10 до 25 мас.% полиэтиленгликоля.
17. Терапевтическая наночастица, полученная путем
эмульгирования первой органической фазы, содержащей первый полимер, ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, выбранный из группы, состоящей из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, бозутиниба, понатиниба, бафетиниба и их фармацевтически приемлемых солей, и органическую кислоту, имеющую pKa менее чем 3,5 при 25°C, путем ее объединения с водным раствором с образованием эмульсионной фазы, где органическая кислота представляет собой галогенированную карбоновую кислоту, которая является алифатической карбоновой кислотой, и где первый полимер представляет собой сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимер полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
гашения эмульсионной фазы в деионизированной воде с образованием гашеной фазы и
фильтрации гашеной фазы с образованием терапевтических наночастиц.
18. Терапевтическая наночастица по п.17, где водный раствор включает реагент, выбранный из группы, состоящей из холата натрия, этилацетата, бензилового спирта или их комбинаций.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая множество терапевтических наночастиц по любому из пп.13-18 и фармацевтически приемлимый эксципиент.
20. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтическую наночастицу по любому из пп.13-18.
21. Способ по п.20, где указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из хронического миеломоноцитарного лейкоза; гиперэозинофильного синдрома; почечно-клеточной карциномы; гепатоцеллюлярной карциномы; острого лимфобластного лейкоза, позитивного по филадельфийской хромосоме; немелкоклеточного рака легких; рака поджелудочной железы; рака молочной железы; солидной опухоли; стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта и лимфомы коры головного мозга.
| 
