(11)	032941 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201270735
(22)	2011.03.11
(51)	A61K 9/127 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 47/30 (2006.01) A61K 31/122 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/313,632; 61/385,107
(32)	2010.03.12; 2010.09.21
(33)	US
(43)	2013.02.28
(86)	PCT/US2011/028042
(87)	WO 2011/112900 2011.09.15
(71)	(73) БЕРГ ЭлЭлСи (US)
(72)	Нарайн Найвен Раджин, Маккук Джон Патрик (US)
(74)	Клюкин В.А., Дементьев В.Н., Христофоров А.А., Угрюмов В.М., Лыу Т.Н., Гизатуллина Е.М., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Глухарёва А.О. (RU)
(54)	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 (CoQ10) ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Терапевтическая лекарственная форма, пригодная для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

гидрофобный активный агент;

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и

ингибитор опсонизации,

причем гидрофобный активный агент представляет собой Коэнзим Q10 (CoQ10) и гидрофобный активный агент диспергирован до частиц коллоидной нанодисперсии, имеющих средний размер от примерно 10 до примерно 100 нм.

2. Лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор опсонизации выбран из группы, состоящей из полоксамера и полоксаминов.

3. Лекарственная форма по п.2, в которой ингибитором опсонизации является Полоксамер 188.

4. Лекарственная форма по п.1, в которой коллоидной нанодисперсией является суспензия или эмульсия.

5. Лекарственная форма по п.1, в которой активный агент коллоидной нанодисперсии находится в кристаллической форме.

6. Лекарственная форма по п.1, в которой активный агент коллоидной нанодисперсии находится в форме переохлажденного расплава.

7. Лекарственная форма по п.3, в которой содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 составляет 4, 3 и 1,5% (отношение массы к объему) соответственно.

8. Лекарственная форма по п.3, в которой содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 составляет 8, 6 и 3% (отношение массы к объему) соответственно.

9. Лекарственная форма по п.1, в которой средний размер частиц нанодисперсии составляет от примерно 30 до примерно 80 нм.

10. Лекарственная форма по п.1, в которой средний размер частиц нанодисперсии составляет от примерно 35 до примерно 40 нм.

11. Лекарственная форма по п.1, в которой средний размер частиц нанодисперсии составляет меньше чем примерно 45 нм.

12. Терапевтическая лекарственная форма, пригодная для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

гидрофобный активный агент;

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и

ингибитор опсонизации;

причем гидрофобный активный агент представляет собой Коэнзим Q10 (CoQ10) и гидрофобный активный агент диспергирован до липосом, имеющих размер от примерно 10 до примерно 100 нм.

13. Лекарственная форма по п.12, причем липосомы являются униламеллярными.

14. Лекарственная форма по п.12, в которой липосомы являются бислойными мультиламеллярными липосомами, имеющими водное пространство между бислоями и липофильное пространство внутри бислоев.

15. Лекарственная форма по п.14, в которой гидрофобный активный агент заключен внутри липофильного пространства бислоев.

16. Лекарственная форма по п.14, в которой мультиламеллярная липосома дополнительно содержит гидрофобный агент, заключенный в водном пространстве между бислоями.

17. Способ приготовления терапевтической лекарственной формы по п.1, включающий диспергирование CoQ10 гомогенизацией под высоким давлением путем

добавления CoQ10 в ванну при 65°C и перемешивания для получения смеси CoQ10/вода;

добавления DMPC в смесь CoQ10/вода и перемешивания при 65°C с получением смеси CoQ10/вода/DMPC;

добавления ингибитора опсонизации с получением смеси CoQ10/вода/DMPC/ингибитор;

предварительного нагревания микрофлюидайзера до 65°C;

обработки путем перемешивания смеси CoQ10/вода/DMPC/ингибитор в микрофлюидайзере при 65°C таким образом, что образуется коллоидная нанодисперсия гидрофобного активного агента со средним размером частиц от примерно 10 до примерно 100 нм.

18. Терапевтическая лекарственная форма по п.1, приготовленная способом по п.17.

19. Способ по п.17, в котором ингибитор опсонизации выбирают из группы, состоящей из полоксамера и полоксаминов.

20. Способ по п.17, в котором ингибитором опсонизации является Полоксамер 188.

21. Способ по п.17, в котором CoQ10 коллоидной нанодисперсии находится в форме переохлажденного расплава.

22. Способ по п.17, в котором содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 в лекарственной форме составляет 4, 3 и 1,5% (отношение массы к объему) соответственно.

23. Способ по п.17, в котором содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 в лекарственной форме составляет 8, 6 и 3% (отношение массы к объему) соответственно.

24. Способ по п.17, в котором образуется коллоидная нанодисперсия CoQ10, имеющая средний размер частиц от 35 до 40 нм.

25. Способ по п.17, в котором образуется коллоидная нанодисперсия CoQ10, имеющая средний размер частиц меньше чем примерно 45 нм.

26. Способ по п.17, дополнительно включающий после стадии обработки путем перемешивания стадию лиофилизации коллоидной нанодисперсии для кристаллизации частиц CoQ10 коллоидной нанодисперсии.

27. Способ по п.26, дополнительно включающий перед стадией лиофилизации, но после стадии обработки путем перемешивания стадию добавления лиопротектора.

28. Способ по п.27, в котором лиопротектор выбирают из группы, состоящей из лактозы, маннозы, мальтозы, галактозы, фруктозы, сорбозы, раффинозы, нейраминовой кислоты, глюкозамина, галактозамина, N-метилглюкозамина, маннита, сорбита, аргинина, глицина и сахарозы.

29. Терапевтическая лекарственная форма, пригодная для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

Коэнзим Q10 (CoQ10);

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и

ингибитор опсонизации, выбранный из группы, состоящей из полоксамера и полоксаминов;

причем Коэнзим Q10 диспергирован до частиц коллоидной нанодисперсии, имеющих средний размер от примерно 10 до примерно 100 нм.

30. Терапевтическая лекарственная форма, подходящая для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

Коэнзим Q10 (CoQ10);

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и

Полоксамер 188,

причем Коэнзим Q10 диспергирован до частиц коллоидной нанодисперсии, имеющих средний размер от примерно 30 до примерно 80 нм.

31. Лекарственная форма по п.30, в которой содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 составляет 4, 3 и 1,5% (отношение массы к объему) соответственно.

32. Лекарственная форма по п.30, в которой содержание CoQ10, DMPC и Полоксамера 188 составляет 8, 6 и 3% (отношение массы к объему) соответственно.

33. Лекарственная форма по п.30, в которой средний размер частиц нанодисперсии меньше чем примерно 45 нм.

34. Терапевтическая лекарственная форма, подходящая для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

Коэнзим Q10 (CoQ10) и

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC),

причем Коэнзим Q10 диспергирован до частиц коллоидной нанодисперсии, имеющих средний размер от примерно 10 до примерно 100 нм.

35. Лекарственная форма по п.34, в которой содержание CoQ10 и DMPC составляет 4 и 3% (отношение массы к объему) соответственно.

36. Лекарственная форма по п.34, в которой содержание CoQ10 и DMPC составляет 8 и 6% (отношение массы к объему) соответственно.

37. Лекарственная форма по п.34, в которой средний размер частиц нанодисперсии составляет от примерно 30 до примерно 80 нм.

38. Лекарственная форма по п.34, в которой средний размер частиц нанодисперсии составляет от примерно 35 до примерно 40 нм.

39. Лекарственная форма по п.34, в которой средний размер частиц нанодисперсии меньше чем примерно 45 нм.

40. Терапевтическая лекарственная форма, подходящая для внутривенного введения субъекту, содержащая

водный раствор;

гидрофобный активный агент, диспергированный с образованием коллоидной нанодисперсии частиц;

димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и

ингибитор опсонизации,

причем гидрофобным активным агентом является Коэнзим Q10 (CoQ10);

при этом отношение массы к объему Коэнзим Q10:димиристоилфосфатидилхолин в лекарственной форме составляет от 4:2 до 4:3.

41. Лекарственная форма по п.40, в которой ингибитор опсонизации выбран из группы, состоящей из полоксамера и полоксаминов.

42. Лекарственная форма по п.40, в которой ингибитор опсонизации представляет собой Полоксамер 188.

43. Лекарственная форма по п.42, в которой содержание CoQ10, DMPC и полоксамера в лекарственной форме составляет 4, 3 и 1,5% (отношение массы к объему) соответственно.

44. Лекарственная форма по п.42 в которой содержание CoQ10, DMPC и полоксамера в лекарственной форме составляет 8, 6 и 3% (отношение массы к объему) соответственно.

45. Способ лечения или предупреждения онкологического нарушения у субъекта, который предусматривает внутривенное введение терапевтической лекарственной формы по любому из пп.1, 15, 43 и 44 субъекту таким образом, что осуществляется лечение или предупреждение возникновения онкологического нарушения.

46. Способ по п.45, в котором внутривенное введение производят посредством дозы, эффективной для субъекта в отношении подлежащего лечению онкологического нарушения.

47. Способ по п.45, в котором онкологическим нарушением является агрессивное или метастатическое онкологическое нарушение.

48. Способ по п.47, в котором агрессивное или метастатическое онкологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из карциномы поджелудочной железы, гепатоклеточной карциномы, саркомы Юинга, метастатического рака молочной железы, метастатической меланомы, астроцитомы, глиобластомы, нейроэндокринного рака, рака толстой кишки, рака легкого, остеосаркомы, андрогеннезависимого рака предстательной железы, рака яичников и неходжкинской лимфомы.

49. Способ по п.45, в котором онкологическим нарушением является неагрессивное онкологическое нарушение.

50. Способ по п.49, в котором неагрессивное онкологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из неметастатического рака молочной железы, андрогензависимого рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого и острого лимфоцитарного лейкоза.

51. Способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, который предусматривает внутривенное введение терапевтической лекарственной формы по любому из пп.1, 15, 29, 30, 34 и 40 субъекту таким образом, чтобы ингибировать рост опухолевых клеток.

52. Способ по п.51, в котором внутривенное введение производят посредством дозы, эффективной для ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта.

53. Лекарственная форма по любому из пп.29, 30, 34 и 40, в которой коллоидной нанодисперсией является суспензия или эмульсия.

54. Лекарственная форма по любому из пп.29, 30, 34 и 40, в которой активный агент коллоидной нанодисперсии находится в кристаллической форме или в форме переохлажденного расплава.