(11)	032840 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201490100
(22)	2012.06.22
(51)	A61Q 17/00 (2006.01) A61K 8/37 (2006.01) A61Q 5/02 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) A61P 17/10 (2006.01)
(31)	1770/DEL/2011; 61/514,305
(32)	2011.06.22; 2011.08.02
(33)	IN; US
(43)	2014.11.28
(86)	PCT/US2012/043717
(87)	WO 2012/177986 2012.12.27
(71)	(73) ВАЙОМИ ТЕРАПЕУТИКС ЛИМИТЕД (IN)
(72)	Бапат Абхижит С., Манеш Гаутхами, Гокхале Ражеш С., Шах Сайали С., Сенгупта Шиладитиа, Прасад Судхананд, Гхош Сумана, Чавраи Суреш Р., Арора Нидхи, Редди Д. Сридхар, Мишра Маллика, Бажаж Кирти (IN)
(74)	Гизатуллина Е.М., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М. (RU)
(54)	ПРОЛЕКАРСТВА НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ АГЕНТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Противогрибковое пролекарство на основе конъюгата формул:

(i) (AFA)_m-X-(L)_n, где AFA представляет собой противогрибковый агент; L представляет собой носитель; X представляет собой линкер; m изменяется от 1 до 10 и n изменяется от 2 до 10;

(ii) [(AFA)_m'-X]_p-L, где AFA представляет собой противогрибковый агент; L представляет собой носитель; X представляет собой линкер; m' составляет от 1 до 10 и р составляет 1, 3, 4 или 5; или

(iii) AFA-[X-(L)_n']_q, где AFA представляет собой противогрибковый агент; L представляет собой носитель; X представляет собой линкер; n' составляет от 1 до 10 и q составляет от 1 до 10 при условии, что оба q и n' одновременно не равняются 1;

где линкер в указанных выше (i)-(iii) выбран из группы, состоящей из:

(i) -CH(R¹)-, где R¹ представляет собой Н или C₁-C₆-алкил;

(ii) -CH(CH₃)OC(O)O-[CH₂CH₂O]_i'CH₂CH₂- или -СН(СН₃)ОС(О)О-[СН₂СН₂О]_i'СН₂СН₂-ОС(О)-СН(СН₃)-, при этом i' составляет от 1 до 500;

(iii) -CH(R⁷)C(O)-, где R⁷ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил;

(iv) -CH(R⁸)OC(O)-L'-C(O)O-, где R⁸ представляет собой Н или C₁-C₆-алкил и L' представляет собой C₁-C₂₀-алкильную группу;

(v) -CH(R⁹)OC(O)-, -CH(R⁹)OC(O)-L'-, -CH(R⁹)OC(O)-L'-Y- или -CH(R⁹)OC(O)-L'-Y-C(O)-, где R⁹ представляет собой Н или C₁-C₆-алкил; Y представляет собой О и L' представляет собой C₁-C₂₀-алкил;

(vi) -CH(R^10a)OC(O)-L'-C(O)OCH(R^10b)-, где R^10a и R^10b независимо представляют собой Н или C₁-C₆-алкил и L' представляет собой C₁-C₂₀-алкил; и

(vii) -C(O)-L'-Y- или -C(O)-L'-Y-C(O)-, где Y представляет собой О и L' представляет собой C₁-C₂₀-алкил;

при этом носитель представляет собой жирную кислоту, содержащую 6-25 атомов углерода, а линкер расщепляется липазой грибка Malassezia.

2. Пролекарство на основе конъюгата по п.1, отличающееся тем, что грибок относится к виду Malassezia spp.

3. Пролекарство на основе конъюгата по п.1, отличающееся тем, что m' и р равняются 1; или отличающееся тем, что q составляет 1 и n' составляет 2.

4. Пролекарство на основе конъюгата по п.1, отличающееся тем, что пролекарство на основе конъюгата представляет собой наночастицу, где наночастица имеет размер от 1 до 1000 нм.

5. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что пролекарство приготовлено в виде наночастицы, выбранной из группы, состоящей из липосом, полимерных наночастиц, наноэмульсий, систем доставки лекарственных средств с самопроизвольным формированием микроэмульсии (SMEDDS), твердых липидных наночастиц, наноструктурированных жидких кристаллов и любых комбинаций указанных соединений; и где наночастица имеет размер от 20 до 500 нм.

6. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что линкер связан по атому азота, входящему в кольцо фрагмента азола противогрибкового агента, или линкер связан по гидроксильной группе противогрибкового агента.

7. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что линкер представляет собой -CH(R¹)-, -CH(CH₃)OC(O)O-[CH₂CH₂O]_i'CH₂CH₂- или -СН(СН₃)ОС(О)О-[СН₂СН₂О]_i'СН₂СН₂-ОС(О)-СН(СН₃)-.

8. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что линкер представляет собой -CH(R¹)-, -СН(СН₃)ОС(О)О-[СН₂СН₂О]_i'СН₂СН₂- или -СН(СН₃)ОС(О)О-[СН₂СН₂О]_i'СН₂СН₂-ОС(О)-СН(СН₃)-, и при этом R¹ представляет собой Н или метил, а i' составляет от 1 до 15.

9. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что противогрибковый агент содержит фрагмент азола или гидроксильную группу и необязательно выбран из группы, состоящей из флуконазола, изавуконазола, итраконазола, кетоконазола, миконазола, клотримазола, вориконазола, посаконазола, равуконазола, натамицина, луцензомицина, нистатина, амфотерицина В, эхинокандинов, кансидаса, прадимицинов, беаномицинов, никкомицинов, сордаринов, аллиламинов, триклозана, пироктона, фенпропиморфа, тербинафина, противогрибкового пептида.

10. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что пролекарство на основе конъюгата является эффективным против P. acne.

11. Пролекарство на основе конъюгата по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что носитель представляет собой лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту, 10-ундециленовую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, каприловую кислоту, 10-ундеценовую кислоту, арахиновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, каприновую кислоту, церотиновую кислоту, цис-11-эйкозеновую кислоту, цис-11-октадеценовую кислоту, цис-13-дозокеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, генэйкозиловую кислоту, гептакозиловую кислоту, гептадекановую кислоту, изостеариновую кислоту, лигноцериновую кислоту, транс-транс-линолевую кислоту, монтановую кислоту, миристолеиновую кислоту, неодекановую кислоту, неогептановую кислоту, неононановую кислоту, нонадециловую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, пеларгоновую кислоту, пентакозиловую кислоту, пентадециловую кислоту, сапиеновую кислоту, стеариновую кислоту, трикозиловую кислоту, тридециловую кислоту, ундециленовую кислоту, ундециловую кислоту, вакценовую кислоту, α-линоленовую кислоту или γ-линоленовую кислоту.

12. Пролекарство на основе конъюгата по п.1, отличающееся тем, что конъюгат представляет собой конъюгат кетоконазол-метилен-каприлат, кетоконазол-метилен-пальмитат, кетоконазол-1-этилен-пальмитат, кетоконазол-метилен-лаурат, кетоконазол-1-этилен-лаурат, кетоконазол-метилен-ундециленат, кетоконазол-1-этилен-ундециленат, кетоконазол-метилен-олеат, кетоконазол-1-этилен-олеат, кетоконазол-метилен-линолеат или кетоконазол-1-этилен-линолеат.

13. Композиция для личной гигиены, содержащая эффективное количество пролекарства на основе конъюгата по любому из пп.1-12.

14. Композиция для личной гигиены по п.13, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно косметическое сырье или вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из антиоксидантов, консервирующих средств, наполнителей, поверхностно-активных веществ, солнцезащитных средств против УФ-излучения А и/или УФ-излучения В, ароматизаторов, загустителей, смачивающих агентов, анионных полимеров, неионогенных полимеров, амфотерных полимеров, стабилизаторов вязкости/пены, опалесцирующих/перламутровых добавок, комплексообразующих агентов, стабилизирующих агентов, кондиционеров для волос, смачивающих средств, антистатических агентов, антифризов, буферных агентов, красителей, пигментов, углеводородов, сложных эфиров, жирных спиртов, жирных кислот, эмульгаторов, модификаторов вязкости, материалов на основе силикона, поверхностно-активных веществ, смягчающих веществ, увлажнителей, стабилизаторов, пленкообразующих веществ, ароматизаторов, красителей, хелатирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, регуляторов рН, водоотталкивающих агентов, веществ, регулирующих сухость кожи, витаминов, растительных экстрактов, гидроксикислот, органических солнцезащитных средств, неорганических солнцезащитных средств, неорганических солнцезащитных средств на основе пептида и средств для искусственного загара; и где композиция личной гигиены необязательно представляет собой композицию для ухода за волосами, выбранную из группы, состоящей из шампуня, кондиционера, ополаскивателя, лосьона, аэрозоля, геля, мусса и краски для волос; или где композиция для личной гигиены представляет собой композицию для ухода за кожей, выбранную из группы, состоящей из лосьонов, кремов, гелей, косметических карандашей, спреев, мазей, очищающих жидкостей для умывания, очищающих твердых мыл, паст, пен, порошков, кремов для бритья и салфеток.

15. Способ лечения или предотвращения перхоти или акне у субъекта, включающий стадию нанесения композиции по п.13 или 14 на кожу головы или кожу субъекта, нуждающегося в таком лечении.

16. Применение композиции по любому из пп.13, 14 для лечения или предотвращения грибковой инфекции у субъекта; где композицию наносят местно или вводят системно.

17. Применение пролекарства на основе конъюгата по любому из пп.1-12 для лечения или предотвращения грибковой инфекции у субъекта; где пролекарство наносят местно или вводят системно.

18. Применение по п.17 или 18, где грибковая инфекция выбрана из группы, состоящей из орального/вагинального кандидоза, дерматофитоза (лишайных заболеваний волосистых участков тела и головы, а также бороды, паховой области и стоп), инфекций ногтей, ушных инфекций и любых комбинаций указанных заболеваний.

19. Применение по любому из пп.16-18, где субъект является млекопитающим, человеком или млекопитающим, отличным от человека.