(11)	032649 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201591401
(22)	2014.01.29
(51)	C07D 487/10 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	61/757,903
(32)	2013.01.29
(33)	US
(43)	2018.01.31
(86)	PCT/US2014/013619
(87)	WO 2014/120783 2014.08.07
(71)	(73) АПТИНИКС ИНК. (US)
(72)	Лоу Джон А. III, Кхан М. Амин (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СПИРОЛАКТАМНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид, где

R_b представляет собой Н;

R₁ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из Н и азотзащитной группы;

где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренилметилоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, п-толуолсульфонила, -С(О)-OR₃₁ и -С(О)R₃₂; где

R₃₁ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₃₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₄ и R₅, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-C₆ алкила, X и -C₁-C₆ алкилен-Х, где X выбран из группы, состоящей из:

(i) C₃-C₆ циклоалкила;

(ii) гетероарила, содержащего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкила), О и S; и

(iii) фенила;

или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

гетероциклил, содержащий от 4 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероциклил содержит не более двух кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к R₄ и R₅), а второй кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкила), О и S; и причем указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, C₁-C₆ алкила, гидроксила, C₁-C₆ алкокси и -N(R')R';

R' в каждом случае независимо выбран из Н и C₁-C₆ алкила;

R₆ выбран из группы, состоящей из -ОН и -OC(O)-C₁-C₆ алкила; и

R₇ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R₂ представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R₃ представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R₃ представляет собой азотзащитную группу.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R₃ имеет формулу -С(О)OR₃₁.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R₃₁ представляет собой трет-бутил.

8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R₃ имеет формулу -C(O)R₃₂.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R₃₂ представляет собой -СН₃ или изопропил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R₄ и R₅, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-C₆ алкила и -C₁-C₆ алкилен-Х.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R₄ и R₅, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и -C₁-C₆ алкилен-Х.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что один из R₄ и R₅ представляет собой Н, а другой представляет собой -C₁-C₆ алкилен-Х.

13. Соединение по любому из пп.1 и 10-12, отличающееся тем, что -C₁-C₆ алкилен-Х представляет собой -СН₂-Х.

14. Соединение по любому из пп.1 и 10-13, отличающееся тем, что X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкил), О и S.

15. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R₄ и R₅ представляют собой Н.

16. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий от 4 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероциклил содержит не более двух кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к R₄ и R₅), а второй кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкила), О и S; и причем указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, C₁-C₆ алкила, гидроксила, C₁-C₆ алкокси и -N(R')R'.

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиразолидинила, изоксазолидинила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила и изотиазолидинила.

18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой Н; a R₄ и R₅, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой Н; a R₄ и R₅ представляют собой Н.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой Н и один из R₄ и R₅ представляет собой Н, а другой представляет собой -СН₂-Х, причем X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, при этом 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкил), О и S.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой азотзащитную группу; a R₁ и R₅, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой азотзащитную группу; a R₄ и R₅ представляют собой Н.

24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н или CH₃; R₂ представляет собой Н или CH₃; R₃ представляет собой азотзащитную группу и один из R₄ и R₅ представляет собой Н, а другой представляет собой -СН₂-Х, причем X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из N, NH, N(C₁-C₃ алкил), О и S.

25. Соединение по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что R₆ представляет собой -ОН.

26. Соединение по любому из пп.1-25, отличающееся тем, что R₇ представляет собой C₁-C₆ алкил.

27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что R₇ представляет собой -СН₃.

28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что это соединение выбрано из следующих соединений:

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид.

29. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

30. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарственного средства для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.

31. Соединение, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид, где

R_b представляет собой Н;

R₁ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из Н и азотзащитной группы;

где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренилметилоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, п-толуолсульфонила, -C(O)-OR₃₁ и -C(O)R₃₂; где

R₃₁ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₃₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или C₁-C₆ алкил или R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, C₁-C₆ алкила, -ОН, C₁-C₆ алкокси и -N(R')R', причем R' для каждого случая независимо выбран из Н или C₁-C₆ алкила;

R₆ выбран из группы, состоящей из -ОН и -OC(O)-C₁-C₆ алкила; и

R₇ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил.

32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н.

33. Соединение по п.31 или 32, отличающееся тем, что R₂ представляет собой Н.

34. Соединение по любому из пп.31-33, отличающееся тем, что R₃ представляет собой Н.

35. Соединение по любому из пп.31-34, отличающееся тем, что R₄ и R₅ представляют собой Н.

36. Соединение по пп.31-34, отличающееся тем, что R₄ и R₅, взятые вместе, образуют 4- или 5-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиразолидинила, изоксазолидинила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила и изотиазолидинила.

37. Соединение по любому из пп.31-34, отличающееся тем, что R₄ и R₅, взятые вместе, образуют пирролидиновое кольцо.

38. Соединение по п.31, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н; R₂ представляет собой Н; R₃ представляет собой Н; a R₄ и R₅, взятые вместе, образуют пирролидиновое кольцо.

39. Соединение по п.31, отличающееся тем, что R₁ представляет собой Н; R₂ представляет собой Н; R₃ представляет собой Н и R₄ и R₅ представляют собой Н.

40. Соединение по п.31, отличающееся тем, что это соединение выбрано из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид.

41. Соединение по п.31, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид.

42. Соединение по п.41, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль и/или N-оксид.

43. Соединение по п.41, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль и/или N-оксид.

44. Соединение по п.31, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид.

45. Соединение по п.44, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или N-оксид.

46. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.31-45 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

47. Применение соединения по любому из пп.31-45 для получения лекарственного средства для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.