Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 05´2019

(11)

032415 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201790427

(22)

2015.08.20

(51)

C07D 309/06 (2006.01)
A61K 31/133 (2006.01)
A61K 31/135 (2006.01)
A61K 31/353 (2006.01)
A61K 31/36 (2006.01)
A61K 31/47 (2006.01)
C07D 309/12 (2006.01)
C07D 215/14 (2006.01)
C07D 311/58 (2006.01)
C07D 311/76 (2006.01)
C07D 217/24 (2006.01)
C07D 319/20 (2006.01)
C07D 231/12 (2006.01)
C07D 333/16 (2006.01)
C07D 239/26 (2006.01)
C07C 317/32 (2006.01)
C07C 217/52 (2006.01)
C07C 219/24 (2006.01)
C07C 219/26 (2006.01)
C07D 241/04 (2006.01)
C07C 323/29 (2006.01)
C07D 277/24 (2006.01)
C07C 251/38 (2006.01)
C07C 251/40 (2006.01)
C07C 251/42 (2006.01)
C07C 251/44 (2006.01)
C07C 251/54 (2006.01)
C07D 209/46 (2006.01)
C07D 213/32 (2006.01)
C07D 213/38 (2006.01)
C07D 213/69 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)

(31)

62/039,622

(32)

2014.08.20

(33)

US

(43)

2017.07.31

(86)

PCT/US2015/046005

(87)

WO 2016/028959 2016.02.25

(71)

(73) БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72)

Сяо Хай-Юнь, Дикман Аларик Дж., Сяо Зили, Янг Майкл Г., Дхар Т.Г. Мурали, Гилмор Джон Л., Маркуа Дэвид (US)

(74)

Угрюмов В.М. (RU)

(54)

ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формул (Ic)-(IVc) или (Vc):

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X1 представляет собой CH2 или O;

Х2 представляет собой CH2 или O;

Х3 представляет собой CH2 или O,

при условии, что Х2 представляет собой O, только если X1 и Х3, каждый, представляют собой CH2;

R1 представляет собой -OH или -OP(O)(OH)2;

R2 представляет собой R2a или R2b;

Увеличить масштаб представляет собой или простую связь с R2a, или двойную связь с R2b;

R2a представляет собой

-(CH2)3-6CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=С(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(фенил), где указанный фенил замещен -CH3 или -OCH3;

-CH=CH(тетрагидропиранил), -(CH2)1-3(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 и -CH2C(O)N(CH3)2;

-(CH2)2(метилимидазолил), -(CH2)2(метилпиразолил), -(CH2)1-2(пиридинил), где указанный пиридинил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -OCH3;

-(CH2)2(пиримидинил), -(CH2)2(хинолинил), -(CH2)2-3(тетрагидропиранил), -CH2O(CH2)3-4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=С(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=С(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 3, независимо выбранными из F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -С(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) и -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2);

-CH2O(метоксипиридинил), -CH2O(тетрагидропиранил), -CH2O(трифторметил, метилпиразолил), -CH2OCH2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -CH3 и -OCH3;

-CH2OCH2(метилпиразолил), -CH2OCH2(тетрагидропиранил), -CH2OCH2(тиофенил), -CH2OCH2(трифтор­метилтиофенил), -CH2OCH2(этилтиофенил), -CH2OCH2(диметилтиофенил), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(метоксифенил), -CH2CH2OCH2(циклопропил), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3О(оксетанил), -(CH2)3О(тетраметил­циклогексил), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2-4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(фенил), где указанный фенил замещен заместителями в количестве от 0 до 2, независимо выбранными из -CH3, -CH(CH3)2 и -OCH3;

-CH2S(адамантанил), -CH2S(пиридинил), -CH2S(метилпиридинил), -CH2SCH2CH2(фенил), -CH2SCH2CH2(пиразинил), -CH2SCH2CH2(пиридинил), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(О)(фенил), -CH2S(О)2(фенил), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4С(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -О(CH2)4-7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=С(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2CºCH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(циклогексил), -OCH2(тетрагидропиранил), -OCH2(фенил), где указанный фенил замещен заместителем в количестве от 0 до 1, выбранным из -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3 и -OCH2CH3;

-OCH2CH2O(циклогексил), -OCH2CH2O(метилфенил), -OCH2CH2OCH2(циклобутил), -OCH2CH2OCH2(фенил), -OCH2CH2OCH2(тиазолил), -OCH2CH2OCH2(тиофенил), -ОС(О)(CH2)4CH3, -ОС(О)С(CH3)2(CH2)3CH3, -ОС(О)(фенил), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -С(CH3)=N-OCH2(фенил), -С(CH3)=N-OCH2(фторфенил), -С(CH3)=N-OCH2(метоксифенил), -С(CH3)=N-OCH2CH2(фенил), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, фенила или пиридинила;

R2b представляет собой:

(i) 6-членное спирокольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное в количестве 0 или 1 заместителем, выбранным из -(CH2)3CH3; или

(ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(фенил) или =N-О-CH2CH2CH2(фенил);

Ra представляет собой Н или -OH;

каждый Rb независимо представляет собой Н или -CH3;

каждый Rc независимо представляет собой Н, Cl, I или -CH3;

при условии, что:

(i) если указанное соединение имеет структуру формулы (Ic) и R2 представляет собой -(CH2)5CH3, тогда по меньшей мере один из Rb и Rc не является Н; и

(ii) если указанное соединение имеет структуру формулы (IIc) и X1, X2 и Х3, каждый, представляют собой CH2, тогда R2a не является -(CH2)5CH3.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IIc), или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой -OH или -OP(O)(OH)2;

X1 представляет собой CH2 или O;

Х2 представляет собой CH2 или O;

Х3 представляет собой CH2 или O;

при условии, что Х2 представляет собой O, только если X1 и Х3, каждый, представляют собой CH2;

R2a представляет собой -(CH2)5-6CH3 или -CH2O(CH2)3-4CH3.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру формул (IIIc), (IVc) или (Vc), или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой -OH или -OP(O)(OH)2;

R2 представляет собой R2a;

R2a представляет собой -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)3(фенил) или -С(О)(CH2)4CH3;

каждый Rb представляет собой -CH3.

4. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой -OH или -ОР(О)(OH)2;

R2 представляет собой -(CH2)5CH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2O(метоксифенил) или -CH2CH2(метоксифенил),

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1 и 4, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой -OH или -ОР(О)(OH)2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1 и 4, 5, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1 и 4, 5, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция для отрицательной регуляции рецептора S1P1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, где R1 представляет собой -OH.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное соединение представляет собой

Увеличить масштаб

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью сопряженного с G-белком рецептора S1P1.

11. Применение соединения по п.10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.

наверх