(11)	032339 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201790818
(22)	2015.11.09
(51)	C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
(31)	PA201400648; PA201500447
(32)	2014.11.10; 2015.08.07
(33)	DK
(43)	2017.09.29
(86)	PCT/EP2015/076015
(87)	WO 2016/075063 2016.05.19
(71)	(73) Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)
(72)	Джул Карстен, Тэгмоуз Лена, Мариго Мауро (DK)
(74)	Карпенко О.Ю., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(54)	2-АМИНО-6-(ДИФТОРМЕТИЛ)-5,5-ДИФТОР-6-ФЕНИЛ-3,4,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ BACE1

(57) 1. Соединение формулы I

где Ar выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, и где Ar необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, С₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и

R¹ представляет собой галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой Ia

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой F.

4. Соединение по п.1 или 2, где Ar необязательно замещен одним или несколькими из F, Cl, Br, CN, С₁-С₃алкила, С₁-С₃фторалкила или С₁-С₃алкокси.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar представляет собой пиридил, где пиридил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и R¹ представляет собой галоген.

6. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar представляет собой пиримидин, где пиримидин необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и R¹ представляет собой галоген.

7. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar представляет собой пиразинил, где пиразинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и R¹ представляет собой галоген.

8. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar представляет собой оксазолил, где оксазолил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и R¹ представляет собой галоген.

9. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar представляет собой тиазолил, где тиазолил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила или С₁-С₆алкокси; и R¹ представляет собой галоген.

10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-фторпиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиримидин-2-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-циано-3-метилпиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-бромпиколинамида,

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(метокси-d₃)пиколинамида и

(S)-N-(3-(6-амино-2-(дифторметил)-3,3-дифтор-2,3,4,5-тетрагидропиридин-2-ил)-4-фторфенил)-5-(метокси-d₃)пиразин-2-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ лечения заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера (наследственной или спорадической формы), доклинической стадии болезни Альцгеймера, продромальной стадии болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, синдрома Дауна и церебральной амилоидной ангиопатии, при этом способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в этом.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера (наследственной или спорадической формы), доклинической стадии болезни Альцгеймера, продромальной стадии болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, синдрома Дауна и церебральной амилоидной ангиопатии.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в лечении заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера (наследственной или спорадической формы), доклинической стадии болезни Альцгеймера, продромальной стадии болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, синдрома Дауна и церебральной амилоидной ангиопатии.