|
| |
(11) | 032294 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201400552 |
(22) | 2008.07.28 |
(51) | A01N 41/06 (2006.01)
A61K 31/18 (2006.01) |
(31) | 11/830,733; 61/034,466; 61/034,464; 61/044,886 |
(32) | 2007.07.30; 2008.03.06; 2008.03.06; 2008.04.14 |
(33) | US |
(43) | 2014.09.30 |
(62) | 201000268; 2008.07.28 |
(71) | (73) АРДИ БАЙОСАЙЕНСИЗ, ИНК. (US) |
(72) | Вернье Жан-Мишель, Роулингс Колин Эдуард, Жирарде Жан-Люк, Даймок Стьюарт, Кварт Барри, Майнер Джеффри Н. (US) |
(74) | Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU) |
(54) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО N-(АРИЛАМИНО)СУЛЬФОНАМИДА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ УКАЗАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННОГО ПРОИЗВОДНОГО |
(57) 1. Способ получения полиморфной формы А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, характеризующейся порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере 50% пиков, идентичных порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, включающий кристаллизацию аморфного N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида из смеси гептана и этилацетата с получением указанного полиморфа.
2. Способ по п.1, в котором смесь этилацетата и гептана содержит в количественном отношении приблизительно 1-4 части этилацетата и приблизительно 2-10 частей гептана.
3. Способ по п.1, в котором смесь этилацетата и гептана содержит в количественном отношении приблизительно 2 части этилацетата и приблизительно 5 частей гептана.
4. Способ по п.1, в котором объединяют вместе аморфный N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид и этилацетат и одновременно нагревают и перемешивают с образованием коричневого раствора, затем добавляют гептан и одновременно поддерживают флегму, затем останавливают нагревание и позволяют полученной в результате кристаллической смеси прийти в равновесие с комнатной температурой при перемешивании, посредством чего кристаллический материал образуется на поверхности стекла, затем обеспечивают равновесие полученной в результате суспензии во льду/воде и одновременно перемешивают, фильтруют суспензию, промывают образованные кристаллы гептаном и сушат воздухом под вакуумом.
5. Способ по п.1, в котором аморфный N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид представляет собой аморфный рацемический N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
6. Способ по п.5, в котором аморфный рацемический N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид получен реакцией
с
в присутствии LHMDS с получением
которое реагирует с NaOMe с получением
которое реагирует с H2 с получением
которое реагирует с
с получением
которое реагирует с OsO4 с получением
7. Способ по п.1, в котором аморфный N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид представляет собой аморфный N-(R)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
8. Способ по п.7, в котором аморфный N-(R)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид получен путем хирального ВЭЖХ разделения аморфного рацемического N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида.
9. Способ по п.1, в котором аморфный N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид представляет собой аморфный N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид.
10. Способ по п.9, в котором аморфный N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид получен путем хирального ВЭЖХ разделения аморфного рацемического N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида.
11. Способ по п.1, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, который обладает по меньшей мере одним из следующих свойств:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, или
(c) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
12. Способ по п.11, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф А, который обладает по меньшей мере двумя из следующих свойств:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, или
(c) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
13. Способ по п.11, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф А, который обладает всеми тремя следующими свойствами:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, и
(c) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
14. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, опосредуемого MEK, включающая фармацевтически приемлемый носитель и полиморфную форму A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, по существу, идентичной порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, причем указанная полиморфная форма А при введении индивидууму имеет AUC в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мкг×ч/мл от 0-12 ч.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно от 1 до 100 мг указанного кристаллического полиморфа.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно от 1 до 50 мг указанного кристаллического полиморфа.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно 1 мг указанного кристаллического полиморфа; приблизительно 222,2 мг микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия; приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия и приблизительно 2,4 мг стеарата магния.
19. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно 10 мг указанного кристаллического полиморфа; приблизительно 213,2 мг микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия; приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия и приблизительно 2,4 мг стеарата магния.
20. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно 20 мг указанного кристаллического полиморфа; приблизительно 203,2 мг микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия; приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия и приблизительно 2,4 мг стеарата магния.
21. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая приблизительно 40 мг указанного кристаллического полиморфа; приблизительно 183,2 мг микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия; приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия и приблизительно 2,4 мг стеарата магния.
22. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанный кристаллический полиморф при введении индивидууму имеет Tmax в промежутке от 0,5 до 5,0 ч.
23. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанный кристаллический полиморф при введении индивидууму достигает Cmax в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мкг/мл от 0-12 ч.
24. Способ лечения нарушения, опосредуемого MEK, у индивидуума, страдающего от указанного нарушения, включающий введение этому индивидууму терапевтически эффективного количества полиморфной формы А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, который обладает по меньшей мере одним из следующих свойств:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, или
(c) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
25. Способ по п.24, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф, который обладает по меньшей мере двумя из следующих свойств:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, или
(c) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
26. Способ по п.24, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф, который обладает всеми тремя следующими свойствами:
(a) порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа,
(b) проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6, для указанного кристаллического полиморфа, и
(с) имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143°C.
27. Способ по п.24, в котором полиморф представляет собой кристаллический полиморф, который обладает порошковой рентгенограммой, по существу, идентичной порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5, для указанного кристаллического полиморфа.
28. Способ по п.24, в котором нарушения, опосредуемые MEK, представляют собой нарушения, опосредуемые цитокином.
29. Способ по п.24, в котором нарушения, опосредуемые MEK, выбраны из группы, включающей иммунные заболевания, воспалительные заболевания, инфекции, пролиферативные заболевания и их комбинации.
30. Способ по п.24, в котором нарушения, опосредуемые MEK, представляют собой рак.
31. Способ по п.24, в котором нарушения, опосредуемые MEK, представляют собой фиброгенетические нарушения.
32. Способ по п.24, дополнительно включающий совместное введение второго активного агента.
33. Способ по п.24, дополнительно включающий совместное введение цитотоксического агента, антиангиогенезезного агента, противоопухолевого средства или их комбинации.
34. Способ по п.24, дополнительно включающий хирургическую и/или лучевую терапию.
|
