(11)	032231 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201690744
(22)	2014.10.10
(51)	A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/890,046; 61/975,455; 61/988,011; 62/010,972
(32)	2013.10.11; 2014.04.04; 2014.05.02; 2014.06.11
(33)	US
(43)	2016.09.30
(86)	PCT/US2014/060170
(87)	WO 2015/054659 2015.04.16
(71)	(73) МЕРСАНА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)	Юрковетский Александр В., Йин Мао, Лоуинджер Тимоти Б., Томас Джошуа Д., Стивенсон Чэри А., Гуриджала Вену Р. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	КОНЪЮГАТЫ БЕЛОК-ПОЛИМЕР-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

(57) 1. Полимерная каркасная структура формулы (Id), применяемая для конъюгирования с белоксодержащей распознающей молекулой (PBRM)

где каркасная структура включает поли(1-гидроксиметилэтиленгидроксиметилформаль) (PHF), имеющий молекулярную массу в диапазоне от 2 до 40 кДа;

D представляет собой независимо терапевтическое средство, имеющее молекулярную массу ≤5 кДа;

между D и карбонильной группой обозначает прямое или непрямое присоединение D к карбонильной группе;

X представляет собой CH₂, О или NH;

m представляет собой целое число от 1 до 300;

m₁ представляет собой целое число от 1 до 140;

m₇ представляет собой целое число от 1 до 40;

m₃ представляет собой целое число от 1 до 18 и

сумма m, m₁, m₃ и m₇ составляет от 15 до 300.

2. Каркасная структура по п.1, где PHF имеет молекулярную массу от 2 до 20 кДа, m₇ представляет собой целое число от 1 до 20, m₃ представляет собой целое число от 1 до 10, m₁ представляет собой целое число от 1 до 70 и сумма m, m₁, m₃ и m₇ составляет от 15 до 150.

3. Каркасная структура по п.1, где PHF имеет молекулярную массу от 3 до 15 кДа, m₇ представляет собой целое число от 2 до 15, m₃ представляет собой целое число от 1 до 8, m₁ представляет собой целое число от 2 до 50 и сумма m, m₁, m₃ и m₇ составляет от 20 до 110.

4. Каркасная структура по п.1, где PHF имеет молекулярную массу от 5 до 10 кДа, m₇ представляет собой целое число от 3 до 10, m₃ представляет собой целое число от 1 до 5, m₁ представляет собой целое число от 5 до 35 и сумма m, m₁, m₃ и m₇ составляет от 40 до 75.

5. Каркасная структура по любому из пп.1-4, где D независимо выбирается из соединения ауристатина, ингибитора топоизомеразы, соединения калихимицина, соединения барвинка, соединения тубулизина, соединения дуокармицина, соединения пирролобензодиазепина, ингибитора киназы, ингибитора KSP, майтанзиноида, лекарственного средства, связывающего, алкилирующего или интеркалирующего ДНК, ингибитора РНК-полимеразы, ингибитора синтеза белка и их аналогов.

6. Каркасная структура по п.1, имеющая формулу (Ia)

где m₂ представляет собой целое число от 1 до 40,

сумма m, m₁, m₂ и m₃ составляет от 15 до 300.

7. Каркасная структура по п.6, где PHF имеет молекулярную массу от 2 до 20 кДа, m₂ представляет собой целое число от 1 до 20, m₃ представляет собой целое число от 1 до 10, m₁ представляет собой целое число от 1 до 70 и сумма m, m₁, m₂ и m₃ составляет от 15 до 150.

8. Каркасная структура по п.6, где PHF имеет молекулярную массу от 3 до 15 кДа, m₂ представляет собой целое число от 2 до 15, m₃ представляет собой целое число от 1 до 8, m₁ представляет собой целое число от 2 до 50 и сумма m, m₁, m₂ и m₃ составляет от 20 до 110.

9. Каркасная структура по п.6, где PHF имеет молекулярную массу от 5 до 10 кДа, m₂ представляет собой целое число от 3 до 10, m₃ представляет собой целое число от 1 до 5, m₁ представляет собой целое число от 5 до 35 и сумма m, m₁, m₂ и m₃ составляет от 40 до 75.

10. Каркасная структура по п.6, имеющая формулу (A)

где PHF имеет молекулярную массу от 5 до 10 кДа;

m представляет собой целое число от 1 до 75;

m₁ представляет собой целое число от 5 до 35;

m₂ представляет собой целое число от 3 до 10;

m₃ представляет собой целое число от 1 до 5 и

сумма m, m₁, m₂ и m₃ составляет от 40 до 75.

11. Каркасная структура по любому из пп.1-10, дополнительно включающая PBRM, конъюгированную с PHF через малеимидную группу.

12. Каркасная структура по п.11, которая при конъюгировании с PBRM имеет формулу (Ie)

где один из X_a и X_b представляет собой H, а другой представляет собой малеимидоблокирующий фрагмент или X_a и X_b вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют двойную связь углерод-углерод;

m_3a представляет собой целое число от 0 до 17;

m_3b представляет собой целое число от 1 до 8,

где сумма m_3a и m_3b составляет m₃;

сумма m, m₁, m₇, m_3a и m_3b составляет от 15 до 300 и

m₅ представляет собой целое число от 1 до 10.

13. Каркасная структура по п.11, которая при конъюгировании с PBRM имеет формулу (Ib)

где один из X_a и X_b представляет собой H, а другой представляет собой малеимидоблокирующий фрагмент или X_a и X_b вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют двойную связь углерод-углерод;

m_3a представляет собой целое число от 0 до 17;

m_3b представляет собой целое число от 1 до 8,

где сумма m_3a и m_3b составляет m₃;

сумма m, m₁, m₂, m_3a и m_3b составляет от 15 до 300 и

m₅ представляет собой целое число от 1 до 10.

14. Каркасная структура по п.13, где PHF имеет молекулярную массу от 2 до 20 кДа, сумма m, m₁, m₂, m_3a и m_3b составляет от 15 до 150, m₁ представляет собой целое число от 1 до 70, m₂ представляет собой целое число от 1 до 20, m_3a представляет собой целое число от 0 до 9, m_3b представляет собой целое число от 1 до 8 и m₅ представляет собой целое число от 2 до 8.

15. Каркасная структура по п.13, где PHF имеет молекулярную массу от 3 до 15 кДа, сумма m, m₁, m₂, m_3a и m_3b составляет от 20 до 110, m₁ представляет собой целое число от 2 до 50, m₂ представляет собой целое число от 2 до 15, m_3a представляет собой целое число от 0 до 7, m_3b представляет собой целое число от 1 до 8 и m₅ представляет собой целое число от 2 до 4.

16. Каркасная структура по п.13, где PHF имеет молекулярную массу от 5 до 10 кДа, сумма m, m₁, m₂, m_3a и m_3b составляет от 40 до 75, m₁ представляет собой целое число от 5 до 35, m₂ представляет собой целое число от 3 до 10, m_3a представляет собой целое число от 0 до 4, m_3b представляет собой целое число от 1 до 5 и m₅ представляет собой целое число от 2 до 4.

17. Каркасная структура по п.13, имеющая формулу (B)

где PHF имеет молекулярную массу в диапазоне от 5 до 10 кДа;

m представляет собой целое число от 1 до 75;

m₁ представляет собой целое число от 5 до 35;

m₂ представляет собой целое число от 3 до 10;

m_3a представляет собой целое число от 0 до 4;

m_3b представляет собой целое число от 1 до 5;

сумма m, m₁, m₂, m_3a и m_3b составляет от 40 до 75 и

m₅ представляет собой целое число от 2 до 4.

18. Каркасная структура по любому из пп.1-17, где PBRM имеет молекулярную массу более чем 40 кДа.

19. Полимерная каркасная структура формулы (Ic)

где каркасная структура включает PHF, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 2 до 40 кДа;

X представляет собой CH₂, О или NH;

m представляет собой целое число от 1 до 300,

m₆ представляет собой целое число от 2 до 180,

m₃ представляет собой целое число от 1 до 18 и

сумма m, m₆ и m₃ составляет от 15 до 300.

20. Фармацевтическая композиция, включающая каркасную структуру по любому из пп.11-18 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Применение каркасной структуры по любому из пп.11-18 в лечении онкологического заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака заднего прохода, астроцитомы, лейкоза, лимфомы, рака головы и шеи, рака печени, рака яичек, рака шейки матки, саркомы, гемангиомы, рака пищевода, рака глаза, рака гортани, рака рта, мезотелиомы, рака кожи, миеломы, рака полости рта, рака прямой кишки, рака горла, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почки или рака желудочно-кишечного тракта.

22. Применение фармацевтической композиции по п.20 в лечении онкологического заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака заднего прохода, астроцитомы, лейкоза, лимфомы, рака головы и шеи, рака печени, рака яичек, рака шейки матки, саркомы, гемангиомы, рака пищевода, рака глаза, рака гортани, рака рта, мезотелиомы, рака кожи, миеломы, рака полости рта, рака прямой кишки, рака горла, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почки или рака желудочно-кишечного тракта.