(11)	032126 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201691322
(22)	2014.12.23
(51)	A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01)
(31)	201300444; 201400275
(32)	2013.12.23; 2014.07.31
(33)	SI
(43)	2016.10.31
(86)	PCT/EP2014/079199
(87)	WO 2015/097234 2015.07.02
(71)	(73) КРКА, Д.Д. НОВО МЕСТО (SI)
(72)	Кораса Клемен, Кукец Симон, Врецер Франц, Худоворник Грега, Шкрабаня Вида (SI)
(74)	Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н. (RU)
(54)	ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ МЕТФОРМИН И ВИЛДАГЛИПТИН, И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая метформин или его фармацевтически приемлемую соль в форме гранул, вилдаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в форме частиц лекарственного средства или в форме гранул и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль в форме гранул получен посредством влажного гранулирования и где метформин или его фармацевтически приемлемая соль в форме гранул содержит и связывающее вещество, и разбавитель.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из одного или более связывающих веществ, одного или более разбавителей и/или одного или более смазывающих веществ.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтически приемлемый эксципиент включает и связывающее вещество, и разбавитель.

4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество связывающего вещества составляет от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.% относительно массы композиции и количество разбавителя составляет от 0,5 до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.% относительно массы композиции.

5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где соотношение общих масс между разбавителем и связывающим веществом в композиции составляет от 2,5:1 до 1:5, предпочтительно от 2:1 до 1:4, более предпочтительно от 1,5:1 до 1:3.

6. Твердая фармацевтическая композиция по пп.2-5, где разбавитель выбран из маннита, лактозы, сорбита и микрокристаллической целлюлозы и их комбинаций, предпочтительно маннита и/или микрокристаллической целлюлозы, и/или где связывающее вещество выбрано из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и их комбинаций, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы, и/или где смазывающие вещества выбраны из соли металла стеариновой кислоты, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия или их смеси, предпочтительно стеарата магния, и количество смазывающего вещества составляет от приблизительно 0,1 до 5 мас.% относительно массы композиции, предпочтительно от 0,25 до 3 мас.% относительно массы композиции.

7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где количество вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 15 мас.% относительно массы композиции, и количество метформина или его приемлемой соли составляет от 60 до 98 мас.%, предпочтительно от 70 до 95 мас.%, более предпочтительно от 70 до 80 мас.% относительно массы композиции.

8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где средний размер частиц метформина или его приемлемой соли, из которых получены гранулы, составляет от 40 до 240 мкм, предпочтительно от 60 до 180 мкм, и средний размер частиц вилдаглиптина или его приемлемой соли составляет от 10 до 250 мкм, предпочтительно от 20 до 150 мкм, где средний размер частиц определяют способом лазерной дифракции.

9. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.1, включающий следующие стадии:

i) получение гранулята метформина, содержащего и связывающее вещество, и разбавитель, посредством влажного гранулирования,

ii) смешивание вилдаглиптина в форме частиц лекарственного средства и других фармацевтически приемлемых эксципиентов с гранулятом метформина,

iii) прессование полученной смеси с формированием таблеток.

10. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.1, включающий следующие стадии:

i) получение гранулята метформина, содержащего и связывающее вещество, и разбавитель, посредством влажного гранулирования,

ii) получение гранулята вилдаглиптина,

iii) смешивание гранулята вилдаглиптина и других фармацевтически приемлемых эксципиентов с гранулятом метформина,

iv) прессование полученной смеси с формированием таблеток.

11. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.9 или 10, где соотношение общих масс между разбавителем и связывающим веществом в композиции составляет от 2,5:1 до 1:5, предпочтительно от 2:1 до 1:4, более предпочтительно от 1,5:1 до 1:3, где разбавитель выбран из маннита, лактозы, сорбита и микрокристаллической целлюлозы и их комбинаций, предпочтительно маннита и/или микрокристаллической целлюлозы, и связывающее вещество выбрано из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и их комбинаций, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы.

12. Способ получения твердой фармацевтической композиции по пп.9-11, где насыпной объем гранулята метформина со стадии i) находится в диапазоне от 1,5 до 3,2 мл/г, предпочтительно в диапазоне от 1,8 и 3,0 мл/г, и/или где значение потери массы при высушивании (LOD) гранулята метформина со стадии i) находится в диапазоне от 0,025 до 1,5%, предпочтительно от 0,05 до 0,8%, и/или где по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 60 мас.% гранул метформина, полученных на стадии i), находится в диапазоне размера частиц от 125 до 500 мкм, измеренном с помощью ситового анализа.

13. Способ получения твердой фармацевтической композиции по пп.9-12, включающий стадию покрытия пленочной оболочкой таблеток, полученных на стадии формирования таблеток.

14. Способ получения твердой фармацевтической композиции по пп.10-13, где по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% гранулята вилдаглиптина, полученного на стадии ii), находится в диапазоне размера частиц от 71 до 250 мкм, измеренном с помощью ситового анализа, и/или где насыпной объем гранулята вилдаглиптина со стадии ii) находится в диапазоне от 0,5 до 3,0 мл/г, предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 2,5 мл/г, и/или где значение потери массы при высушивании (LOD) гранулята вилдаглиптина со стадии ii) находится в диапазоне от 0,05 до 1,8%, предпочтительно от 0,1 до 0,9%.

15. Способ получения твердой фармацевтической композиции по пп.10-14, где смесь вилдаглиптина и гранулята метформина дополнительно смешивают со смазывающим веществом с получением прессовочной смеси.

16. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.15, где

значение потери массы при высушивании (LOD) прессовочной смеси находится в диапазоне от 0,05 до 1,7%, предпочтительно от 0,1 до 0,8%,

насыпной объем прессовочной смеси находится в диапазоне от 1,5 до 3,2 мл/г, предпочтительно в диапазоне от 1,8 до 3,0 мл/г, наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 мл/г,

размер частиц прессовочной смеси, где по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% прессовочной смеси, находится в диапазоне от 125 до 500 мкм, измеренном с помощью ситового анализа.

17. Способ получения твердой фармацевтической композиции по пп.10-16, где гранулят вилдаглиптина покрыт оболочкой.