(11)	032234 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201691692
(22)	2015.03.13
(51)	A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/28 (2006.01) A61K 47/34 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 9/51 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01)
(31)	61/953,628
(32)	2014.03.14
(33)	US
(43)	2017.02.28
(86)	PCT/US2015/020343
(87)	WO 2015/138835 2015.09.17
(71)	(73) ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72)	Багродия Шубха, Лафонтэн Дженнифер, Ловатт Зак, Шин Иёнг, Сонг Ёнг Хо, Тройано Грег, Ванг Хонг (US)
(74)	Поликарпов А.В. (RU)
(54)	ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ НАНОЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ, И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Терапевтическая наночастица, содержащая

терапевтический агент, выбранный из 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины или ее фармацевтически приемлемой соли;

биосовместимый полимер, выбранный из диблок-сополимера полимолочная кислота-полиэтиленгликоль, диблок-сополимера поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота)полиэтиленгликоль и их комбинации; и

гидрофобную кислоту, имеющую log P более 2;

где гидрофобная кислота и терапевтический агент образуют гидрофобную ионную пару в терапевтической наночастице.

2. Терапевтическая наночастица по п.1, содержащая от 0,2 до 20 мас.% терапевтического агента в расчете на общую массу наночастицы.

3. Терапевтическая наночастица по п.1, где pK_a протонированного терапевтического агента по меньшей мере примерно на 1,0 единицу pK_a больше, чем pK_a гидрофобной кислоты, имеющей log P более 2.

4. Терапевтическая наночастица по п.1 или 3, содержащая от 50 до 99,75 мас.% полимера в расчете на общую массу наночастицы, где наночастица содержит от 10 до 30 мас.% полиэтиленгликоля в расчете на общую массу наночастицы.

5. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1, 3 или 4, содержащая от 0,05 до 30 мас.% гидрофобной кислоты, имеющей log P более 2, в расчете на общую массу наночастицы.

6. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1 или 3-5, где гидрофобная кислота представляет собой жирную кислоту.

7. Терапевтическая наночастица по п.6, где жирная кислота представляет собой омега-9 жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из олеиновой кислоты, эйкозеновой кислоты, мидовой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и их комбинаций.

8. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1 или 3-5, где гидрофобная кислота представляет собой желчную кислоту.

9. Терапевтическая наночастица по п.8, где желчная кислота выбрана из группы, состоящей из хенодезоксихолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, гиохолевой кислоты, бета-мурихолевой кислоты, холевой кислоты, литохолевой кислоты, желчной кислоты, конъюгированной с аминокислотой, и их комбинаций.

10. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1 или 3-5, где гидрофобная кислота выбрана из группы, состоящей из диоктилсульфоянтарной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, додецилсерной кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, памовой кислоты, ундекановой кислоты и их комбинаций.

11. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1 или 3-10, дополнительно содержащая от 0,2 до 30 мас.% сополимера полимолочная кислота-полиэтиленгликоль или поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота)полиэтиленгликоль, функционализированного нацеливающим лигандом, в расчете на общую массу терапевтической наночастицы.

12. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1 или 3-11, где гидрофобная кислота, имеющая log P более 2, представлена смесью двух или более гидрофобных кислот, имеющих log P более 2.

13. Терапевтическая наночастица по п.12, где две гидрофобные кислоты, имеющие log P более 2, представляют собой олеиновую кислоту и холевую кислоту.

14. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-13, где дополнительно присутствует нацеливающий лиганд, представляющий собой PLA-PEG-GL, где GL имеет следующую структуру:

15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическую наночастицу по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества терапевтических наночастиц по любому из пп.1-14 или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.

17. Способ по п.16, где рак выбран из группы, состоящей из хронической миелогенной лейкемии, хронической миеломоноцитарной лейкемии, гиперэозинофильного синдрома, почечно-клеточной карциномы, гепатоклеточной карциномы, острой лимфобластной лейкемии, положительной на филадельфийскую хромосому, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, солидной опухоли, гастроинтестинальной стромальной опухоли, рака головы и шеи и мантийноклеточной лимфомы.

18. Способ получения терапевтической наночастицы, включающий стадии:

объединение первой органической фазы, включающей биосовместимый полимер, выбранный из диблок-сополимера полимолочная кислота-полиэтиленгликоль, диблок-сополимера поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота)полиэтиленгликоль и их комбинации, терапевтический агент, выбранный из 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и растворитель, с первой водной фазой с образованием второй фазы, причем органическая фаза или водная фаза включает гидрофобную кислоту, имеющую log P более 2;

эмульгирование второй фазы с образованием эмульсионной фазы, где эмульсионная фаза содержит полимер, терапевтический агент и гидрофобную кислоту;

гашение эмульсионной фазы, в результате чего образуется гашеная фаза; и

фильтрование гашеной фазы для выделения терапевтических наночастиц, где гидрофобная кислота и терапевтический агент образуют гидрофобную ионную пару в терапевтической наночастице.