(11)	032070 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201690204
(22)	2014.07.10
(51)	C07D 401/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 251/18 (2006.01) A61K 31/53 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/845,352
(32)	2013.07.11
(33)	US
(43)	2016.09.30
(86)	PCT/US2014/046204
(87)	WO 2015/006592 2015.01.15
(71)	(73) АДЖИОС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)	Трэвинс Джереми, Атли Льюк (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СОЕДИНЕНИЯ N,6-БИС(АРИЛ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)-1,3,5-ТРИАЗИН-2,4-ДИАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МУТАНТОВ IDH2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

(57) 1. Соединение, имеющее формулу II

или его фармацевтически приемлемая соль, где

цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF₃, -CHF₂, -CF₂CH₃, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(OH)CF₃, -OH, -OCH₃, -C(O)-NH₂, -CH₂NH₂ и -NH(CH₃); и

цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; -S(О)₂-NH-С₁-С₄-алкила; -S(О)₂-NH-CH₂-CF₃; -S(О)₂-азетидин-1-ила; -O-С₁-С₄-ал­кила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С₁-С₄-алкила, циклопропил-С₁-С₄-алкокси, циклопропил-CN, -S(O)₂-NH-СН₂-циклопропила; -С(О)-С₁-С₄-алкила, -С(О)-О-СН₃; где

a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенными фенилом;

b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН₃, Cl, Br и CF₃;

c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН₃, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF₃;

d) соединение не представляет собой:

(1) N²-2-пиридинил-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;

(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N²-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;

(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N²-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;

(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.

2. Соединение по п.1, где цикл А' выбирают из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН₂ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН₂ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила и фенила.

3. Соединение по п.1, где цикл В' выбирают из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила, 3-(циклопропилметил)фенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 6-циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6-дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6-трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.

4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где глиобластома характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R (-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

6. Композиция по п.5, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

7. Композиция по п.5, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

8. Композиция по п.7, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

9. Композиция по п.6, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

10. Способ лечения глиобластомы, характеризующейся присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

11. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

12. Способ по п.11, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

13. Способ по п.10, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения глиобластомы, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

14. Способ по п.10, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения острого миелогенного лейкоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лейкоз характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

17. Композиция по п.15, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

18. Композиция по п.17, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

19. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, характеризующегося присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

20. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

21. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

22. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения лейкоза, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

23. Способ по п.22, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.