|
| |
(11) | 031698 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201390453 |
(22) | 2011.10.11 |
(51) | C07K 16/18 (2006.01)
C07K 16/46 (2006.01) |
(31) | 61/391,751; 10013494.9 |
(32) | 2010.10.11 |
(33) | US; EP |
(43) | 2013.08.30 |
(86) | PCT/IB2011/002786 |
(87) | WO 2012/049570 2012.04.19 |
(71) | (73) БАЙОДЖЕН ИНТЕРНЭШНЛ НЕЙРОСАЙЕНЗ ГМБХ; ЮНИВЕРСИТИ ОФ ЦЮРИХ (CH) |
(72) | Чэнь Фэн, Гримм Ян, Баерисвиль Жан-Луи, Нитш Рогер, Хок Кристоф (CH) |
(74) | Нилова М.И. (RU) |
(54) | ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИ-ТАУ АНТИТЕЛА |
(57) 1. Изолированное моноклональное анти-тау антитело человека или его тау-связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
(а) VH содержит CDR1 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, CDR2 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, и CDR3 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25; и
(б) VL содержит CDR1 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26, CDR2 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27, и CDR3 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28.
2. Анти-тау антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.1, в котором VH не содержит аспарагин в положении 30 согласно нумерации по Кабат.
3. Анти-тау антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.1, в котором VH содержит глутамин в положении 30 согласно нумерации по Кабат.
4. Изолированное моноклональное анти-тау антитело человека или его тау-связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
(а) VH содержит CDR1 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29, CDR2 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30, и CDR3 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31; и
(б) VL содержит CDR1 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, CDR2 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33, и CDR3 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:34.
5. Изолированное моноклональное анти-тау антитело человека или его тау-связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
(а) VH содержит CDR1 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, CDR2 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:36, и CDR3 тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37; и
(б) VL содержит CDR1 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38, CDR2 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и CDR3 легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40.
6. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.1, в котором VH состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9, и в котором VL состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:11.
7. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.1, в котором VH состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93, и в котором VL состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:11.
8. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.4, в котором VH состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13, и в котором VL состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:15.
9. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по п.5, в котором VH состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:17 и в котором VL состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:19.
10. Анти-тау антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1 и 4-9, причем указанное антитело или фрагмент является полностью человеческим.
11. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-10, которое выбирают из группы, состоящей из одноцепочечного фрагмента Fv(scFv), фрагмента F(ab'), фрагмента F(ab) и фрагмента F(ab')2.
12. Полинуклеотид, кодирующий антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11.
13. Вектор, содержащий полинуклеотид по п.12 для продуцирования антитела по любому из пп.1-11 или его тау-связывающего фрагмента.
14. Выделенная клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по п.12 или вектор по п.13 для продуцирования антитела по любому из пп.1-11 или его тау-связывающего фрагмента.
15. Способ получения анти-тау антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11, включающий:
(а) культивирование клетки по п.14 и
(б) выделение указанного антитела или его тау-связывающего фрагмента из культуры.
16. Анти-тау антитело или его тау-связывающий фрагмент, полученный способом по п.15.
17. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11, причем указанное антитело или фрагмент является детектируемо меченым, где детектируемую метку выбирают из группы, состоящей из фермента, радиоизотопа, флуорофора и тяжелого металла.
18. Антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11, причем указанное антитело или фрагмент присоединено к лекарственному средству.
19. Диагностическая композиция для мониторинга прогрессирования нейродегенеративной таупатии, содержащая антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11, полинуклеотид по п.12, вектор по п.13 или изолированную клетку-хозяин по п.14 и один или несколько реагентов, обычно используемых в иммунологических способах или в диагностических способах с использованием нуклеиновых кислот.
20. Фармацевтическая композиция для профилактического или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания, содержащая антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11, полинуклеотид по п.12, вектор или векторы по п.13 или изолированную клетку-хозяин по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Применение анти-тау антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11 для профилактического или терапевтического лечения нейродегенеративной таупатии у субъекта-человека.
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что нейродегенеративная таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера.
23. Применение анти-тау антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11 для контроля прогрессирования нейродегенеративной таупатии у субъекта-человека, где нейродегенеративная таупатия выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, комплекса боковой амиотрофический склероз/паркинсонизм-деменция, деменции с аргирофильными гранулами, амилоидной ангиопатии британского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, кортикобазальной дегенерации, болезни Крейцфельда-Якоба, боксерской деменции, диффузных нейрофибриллярных клубочков с кальцификацией, синдрома Дауна, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, ассоциированной с хромосомой 17, фронтотемпоральной лобарной дегенерации, болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезни Галлервордена-Шпатца, миозита с тельцами включений, множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, болезни Ниманна-Пика типа С, негуамовской болезни двигательных нейронов с нейрофибриллярными клубками, болезни Пика, постэнцефалического паркинсонизма, прион-протеинцеребральной амилоидной ангиопатии, прогрессивного субкортикального глиоза, прогрессивного надъядерного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, деменции, проявляющейся только в образовании клубков, мультиинфарктной деменции и ишемического инсульта.
24. Применение анти-тау антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11 для контроля ответа на лечение нейродегенеративной таупатии у субъекта-человека, где нейродегенеративная таупатия выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, комплекса боковой амиотрофический склероз/паркинсонизм-деменция, деменции с аргирофильными гранулами, амилоидной ангиопатии британского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, кортикобазальной дегенерации, болезни Крейцфельда-Якоба, боксерской деменции, диффузных нейрофибриллярных клубочков с кальцификацией, синдрома Дауна, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, ассоциированной с хромосомой 17, фронтотемпоральной лобарной дегенерации, болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезни Галлервордена-Шпатца, миозита с тельцами включений, множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, болезни Ниманна-Пика типа С, негуамовской болезни двигательных нейронов с нейрофибриллярными клубками, болезни Пика, постэнцефалического паркинсонизма, прион-протеинцеребральной амилоидной ангиопатии, прогрессивного субкортикального глиоза, прогрессивного надъядерного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, деменции, проявляющейся только в образовании клубков, мультиинфарктной деменции и ишемического инсульта.
25. Способ диагностики прогрессирования нейродегенеративной таупатии у субъекта-человека, включающий:
(а) оценку уровня патологически модифицированного или агрегированного тау в образце от субъекта-человека, нуждающегося в диагностике, с помощью по меньшей мере одного антитела по любому из пп.1-11; и
(б) сравнение уровня модифицированного или агрегированного тау с эталоном, указывающим уровень патологически модифицированного или агрегированного тау у одного или нескольких контрольных субъектов-людей,
при этом различие или сходство уровней между патологически модифицированным или агрегированным тау и эталоном указывает, что субъект-человек болен нейродегенеративной таупатией, где нейродегенеративная таупатия выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, комплекса боковой амиотрофический склероз/паркинсонизм-деменция, деменции с аргирофильными гранулами, амилоидной ангиопатии британского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, кортикобазальной дегенерации, болезни Крейцфельда-Якоба, боксерской деменции, диффузных нейрофибриллярных клубочков с кальцификацией, синдрома Дауна, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, ассоциированной с хромосомой 17, фронтотемпоральной лобарной дегенерации, болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезни Галлервордена-Шпатца, миозита с тельцами включений, множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, болезни Ниманна-Пика типа С, негуамовской болезни двигательных нейронов с нейрофибриллярными клубками, болезни Пика, постэнцефалического паркинсонизма, прион-протеинцеребральной амилоидной ангиопатии, прогрессивного субкортикального глиоза, прогрессивного надъядерного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, деменции, проявляющейся только в образовании клубков, мультиинфарктной деменции и ишемического инсульта.
26. Способ контроля прогрессирования нейродегенеративной таупатии у субъекта-человека, включающий:
(а) оценку уровня патологически модифицированного или агрегированного тау в образце от субъекта-человека, нуждающегося в диагностике, с помощью по меньшей мере одного антитела по любому из пп.1-11; и
(б) сравнение уровня модифицированного или агрегированного тау с эталоном, указывающим уровень патологически модифицированного или агрегированного тау у одного или нескольких контрольных субъектов-людей,
при этом различие или сходство уровней между патологически модифицированным или агрегированным тау и эталоном указывает, что субъект-человек болен нейродегенеративной таупатией, где нейродегенеративная таупатия выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, комплекса боковой амиотрофический склероз/паркинсонизм-деменция, деменции с аргирофильными гранулами, амилоидной ангиопатии британского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, кортикобазальной дегенерации, болезни Крейцфельда-Якоба, боксерской деменции, диффузных нейрофибриллярных клубочков с кальцификацией, синдрома Дауна, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, ассоциированной с хромосомой 17, фронтотемпоральной лобарной дегенерации, болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезни Галлервордена-Шпатца, миозита с тельцами включений, множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, болезни Ниманна-Пика типа С, негуамовской болезни двигательных нейронов с нейрофибриллярными клубками, болезни Пика, постэнцефалического паркинсонизма, прион-протеинцеребральной амилоидной ангиопатии, прогрессивного субкортикального глиоза, прогрессивного надъядерного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, деменции, проявляющейся только в образовании клубков, мультиинфарктной деменции и ишемического инсульта.
27. Применение антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11 для in vivo детектирования тау в организме человека или животного, где указанное in vivo детектирование включает позитронную эмиссионную томографию (PET), однофотонную эмиссионную томографию (SPECT), оптическую визуализацию в ближней инфракрасной области (NIR) или магнитно-резонансную визуализацию (MRI).
28. Применение антитела или его тау-связывающего фрагмента по любому из пп.1-11 для нацеливания терапевтического или диагностического агента на тау в организме человека или животного.
29. Набор для использования в диагностике нейродегенеративной таупатии, содержащий антитело или его тау-связывающий фрагмент по любому из пп.1-11, полинуклеотид по п.12, вектор по п.13 или изолированную клетку-хозяин по п.14 с реагентами и инструкциями по использованию.
|
