(11)	031659 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201791133
(22)	2015.12.16
(51)	C07D 513/04 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	62/095,185
(32)	2014.12.22
(33)	US
(43)	2017.10.31
(86)	PCT/US2015/065940
(87)	WO 2016/106029 2016.06.30
(71)	(73) ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)
(72)	Кортез Гиллермо С., Джозеф Саджан, Маклин Джонатан Александер, Макмиллен Уильям Т., Родригез Майкл Джон, Чжао Гайин (US)
(74)	Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Дементьев В.Н., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(54)	ИНГИБИТОРЫ ERK

(57) 1. Соединение формулы

где R¹ представляет собой

R² и R³ представляют собой метил или R² и R³ могут быть объединены с образованием циклопропила;

R⁴ представляет собой водород, метил, хлор, фтор или трифторметил;

R⁵ представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R² и R³ независимо представляют собой метил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой водород.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R¹ представляет собой

5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой

6. Соединение по п.4, представляющее собой 6,6-диметил-2-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-4-он или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.6, представляющее собой 6,6-диметил-2-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиррол-4-он.

8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования активности внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK).

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.

11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из меланомы, колоректального рака, рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой колоректальный рак.

13. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой рак поджелудочной железы.

14. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

15. Применение комбинации, содержащей соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемую соль и рамуцирумаб одновременно, раздельно или последовательно, для лечения немелкоклеточного рака легкого.

16. Применение соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с рамуцирумабом для лечения немелкоклеточного рака легкого.

17. Применение рамуцирумаба одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с соединением по п.7 или его фармацевтически приемлемой солью для лечения немелкоклеточного рака легкого.

18. Применение по любому из пп.15-17, отличающееся тем, что указанный немелкоклеточный рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого с мутацией KRAS.

19. Применение комбинации, содержащей соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемую соль и [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амин или его фармацевтически приемлемую соль одновременно, раздельно или последовательно, для лечения немелкоклеточного рака легкого.

20. Применение соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения немелкоклеточного рака легкого.

21. Применение [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амина или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с соединением по п.7 или его фармацевтически приемлемой солью для лечения немелкоклеточного рака легкого.

22. Применение по любому из пп.19-21, отличающееся тем, что указанный немелкоклеточный рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого с мутацией KRAS.

23. Применение комбинации, содержащей соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемую соль и [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амин или его фармацевтически приемлемую соль, одновременно, раздельно или последовательно, для лечения колоректального рака.

24. Применение соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения колоректального рака.

25. Применение [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил]амина или его фармацевтически приемлемой соли одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с соединением по п.7 или его фармацевтически приемлемой солью для лечения колоректального рака.

26. Применение по любому из пп.23-25, отличающееся тем, что указанный колоректальный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого с мутацией KRAS.