(11)	031647 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201591889
(22)	2014.03.26
(51)	C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/08 (2006.01) C07D 487/06 (2006.01) C07D 487/10 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) A61K 31/443 (2006.01) A61K 31/4433 (2006.01) A61K 31/4436 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01)
(31)	61/806,806; 61/916,715
(32)	2013.03.29; 2013.12.16
(33)	US
(43)	2016.01.29
(86)	PCT/US2014/031918
(87)	WO 2014/160810 2014.10.02
(71)	(73) ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(72)	Браун Джейсон В., Дэвис Мелинда, Ивтак Энтони, Джоунс Бенджамин, Кирянов Андре А., Кюхлер Джон, Ланье Мэрион, Миура Джоанн, Мерфи Шон, Ван Сяолунь (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	6-(5-ГИДРОКСИ-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)НИКОТИНАМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PHD

(57) 1. Соединение формулы 3

или его фармацевтически приемлемая соль,

где q равно 1 или 2;

s равно 1 или 2;

R₃, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента пиридинила, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, C_1-8алкиламино, циано, галогено, C_1-6алкила и C_1-4алкокси;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, метила, этила, метокси и трифторметила;

R₅ выбран из группы, состоящей из формул

R₆, который находится при каждой свободной валентности в формуле для R₅, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, C_3-8циклоалкила, C_1-6алкила, C_1-4алкокси и трифторметила;

R₇ выбран из группы, состоящей из циано и цианометила;

R₈, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента кольца, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила; и

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и C_3-8циклоалкила.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R₅ представляет собой

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 или 2, где R₉ представляет собой C_1-6алкил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где s равно 1 и q равно 1.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где каждый R₈ представляет собой водород.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где один из R₈ представляет собой C_1-4алкил, а каждый другой R₈ представляет собой водород.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где один из R₈ представляет собой метил, а каждый другой R₈ представляет собой водород.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где каждый R₃ представляет собой водород, a R₄ представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, состоящей из

4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(1-(5-(6,6-дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонит­рила;

4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензо­нитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2,3-диметилбензо­нитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2,3-диметил­бензонитрила;

4-(1-(5-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метил­бензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил­бензонитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метил­бензонитрила;

4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метил­бензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

(R)-2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

(S)-2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метил­бензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

(S)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(1-(5-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбен­зонитрила;

(S)-4-(5-гидрокси-1-(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(5-гидрокси-1-(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(3,3,4-триметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метил­бензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(2,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(2,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбен­зонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(2,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

(R)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

(S)-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-5-метил­бензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;

4-(5-гидрокси-1-(5-(4-пропил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензо­нитрила;

4-(5-гидрокси-1-(4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;

4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метил­бензонитрила;

(R)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбен­зонитрила;

(S)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбен­зонитрила и

4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбен­зонитрила;

или фармацевтически приемлемая соль приведенных выше соединений.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1-(5-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-4-(1-(5-(2,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой (R)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

17. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-15 в качестве медикамента для лечения состояния, связанного с фактором, индуцируемым гипоксией.