(11)	030795 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201490385
(22)	2012.07.27
(51)	A61K 47/42 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 49/14 (2006.01) C07K 14/00 (2006.01) C12N 5/09 (2010.01)
(31)	61/513,287
(32)	2011.07.29
(33)	US
(43)	2014.07.30
(86)	PCT/US2012/048732
(87)	WO 2013/019681 2013.02.07
(71)	(73) АВЕЛАС БИОСАЙНСИЗ, ИНК. (US)
(72)	Лю Цзюньцзе, Гонзалез Хесус (US)
(74)	Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Христофоров А.А., Угрюмов В.М., Лыу Т.Н., Глухарёва А.О., Гизатуллина Е.М., Карпенко О.Ю., Строкова О.В. (RU)
(54)	МОЛЕКУЛЫ ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ПАРЫ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ В РАКОВУЮ ТКАНЬ

(57) 1. Молекула селективной доставки пары агентов для визуализации раковой ткани, имеющая формулу I, имеющую структуру

где X представляет собой пептидный линкер, который способен к расщеплению при помощи протеазы;

А представляет собой пептид с последовательностью, содержащей 5 последовательных остатков глутамата;

В представляет собой пептид с последовательностью, содержащей 8 последовательных остатков аргинина;

c_A, c_B, и c_M, каждый независимо, представляют собой остаток аминокислоты;

М представляет собой полимер полиэтиленгликоль (ПЭГ);

D_A и D_B представляют собой пару акцепторной и донорной флуоресцентных частиц, между которыми возможен флуоресцентный резонансный перенос энергии по механизму Фёрстера; и

[c_M-M] присоединен в любом положении к X, [D_A-c_A] присоединен к любой аминокислоте в А, [c_B-D_B] присоединен к любой аминокислоте в В;

M представляет собой полимер полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу 500, 1000, 2000, 5000 или 10000 Да.

2. Молекула по п.1, в которой c_A, c_B и c_M, каждый независимо, выбраны из D-цистеина, D-глутамата, лизина и пара-4-ацетил-L-фенилаланина.

3. Молекула по п.1, в которой c_B представляет собой остаток D-цистеина.

4. Молекула по п.1, в которой c_A представляет собой остаток D-глутамата или лизина.

5. Молекула по п.1, в которой c_M обозначает остаток пара-4-ацетил-L-фенилаланина.

6. Молекула по п.1, в которой X способен к расщеплению при помощи матриксной металлопротеиназы.

7. Молекула по п.1, в которой X содержит аминокислотную последовательность, которая способна к расщеплению при помощи MMP2, MMP7, MMP9 или MMP14.

8. Молекула по п.1, в которой X содержит аминокислотную последовательность, выбранную из PLGLAG, PLG-C(me)-AG, RPLALWRS, ESPAYYTA, DPRSFL, PPRSFL, RLQLKL и RLQLK(Ac).

9. Молекула по п.1, в которой X содержит аминокислотную последовательность PLGLAG.

10. Молекула по п.1, в которой X содержит аминокислотную последовательность PLG-C(me)-AG.

11. Молекула по п.1, в которой X содержит аминокислотную последовательность RPLALWRS.

12. Молекула по п.1, в которой D_A и D_B означают Cy5 и Cy7.

13. Молекула по п.1, в которой D_A и D_B означают Cy5 и IRDye750.

14. Молекула по п.1, в которой D_A и D_B означают Cy5 и IRDye800.

15. Молекула по п.1, в которой D_A и D_B означают Cy5 и ICG.

16. Молекула по п.1, представляющая собой

17. Молекула по п.1, причем ткань представляет собой раковую ткань молочной железы, ткань колоректального рака, ткань сквамозноклеточной карциномы, раковую ткань простаты, ткань меланомы или раковую ткань щитовидной железы.

18. Молекула по п.1, причем ткань представляет собой раковую ткань молочной железы.

19. Молекула по п.1, причем ткань представляет собой ткань колоректального рака.

20. Образец ткани для визуализации рака, содержащий (a) ткань и (b) молекулу по любому из пп.1-16.

21. Образец ткани по п.20, который представляет собой образец, помещенный на слайд, или срез для определения патологии.

22. Образец ткани по п.20, в котором ткань является раковой тканью.

23. Образец ткани по п.20, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы, раковую ткань колоректального рака, ткань сквамозноклеточной карциномы, раковую ткань простаты, ткань меланомы или раковую ткань щитовидной железы.

24. Образец ткани по п.20, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы.

25. Образец ткани по п.20, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань колоректального рака.

26. Применение молекулы по п.1 для доставки пары визуализирующих агентов в раковую ткань, включающее приведение раковой ткани в контакт с указанной молекулой.

27. Применение по п.26, причем раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы, раковую ткань колоректального рака, ткань сквамозноклеточной карциномы, раковую ткань простаты, ткань меланомы или раковую ткань щитовидной железы.

28. Применение по п.26, причем раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы.

29. Применение по п.26, причем раковая ткань представляет собой раковую ткань колоректального рака.

30. Применение молекулы по любому из пп.1-16 для визуализации раковой ткани у субъекта, нуждающегося в этом, включающее:

i) введение субъекту указанной молекулы и

ii) визуализацию по меньшей мере одного из визуализирующих агентов.

31. Применение по п.30, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы, раковую ткань колоректального рака, ткань сквамозноклеточной карциномы, раковую ткань простаты, ткань меланомы или раковую ткань щитовидной железы.

32. Применение по п.30, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань молочной железы.

33. Применение по п.30, в котором раковая ткань представляет собой раковую ткань колоректального рака.

34. Применение по п.30, в котором хирургическое поле, окружающее раковую ткань, уменьшается.

35. Молекула формулы SDM-25