|
| |
(11) | 029373 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201690935 |
(22) | 2014.11.03 |
(51) | C07D 487/04 (2006.01)
C07D 487/12 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 7/04 (2006.01) |
(31) | 13191642.1 |
(32) | 2013.11.05 |
(33) | EP |
(43) | 2016.10.31 |
(86) | PCT/EP2014/073529 |
(87) | WO 2015/067549 2015.05.14 |
(71) | (73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE) |
(72) | Хассфельд Ёрма (DE), Кинцель Том (CN), Кёбберлинг Ёханнес, Канчо Гранде Ёланда (DE), Байер Кристин (US), Рёриг Зузанне, Кёлльнбергер Мариа, Шперцель Михаель, Буркхардт Нильс, Шлеммер Карл-Хайнц, Штегманн Кристиан, Шумахер Ёахим, Вернер Маттиас, Эллерманн Мануель (DE) |
(74) | Беляева Е.Н. (BY) |
(54) | (АЗА)ПИРИДОПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ И ИНДАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФИБРИНОЛИЗА |
(57) 1. Соединение формулы (I-A)
в которой R1 выбран из водорода и C1-C4-алкила;
X1 выбран из азота и C-R2;
X2 выбран из азота и C-R3;
X3 выбран из азота и C-R4;
X4 выбран из азота и C-R5,
при условии, что либо все X1-X4 означают соответствующую группу C-R, либо один или два из X1-X4 означают азот; и
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоалкокси, циано, амино, нитро, моно- или диметиламино, гидрокси, карбоксила, C3-C7-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиенила и тиазолила, при этом 5-6-членный гетероарил, при необходимости, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4-алкила и фенила, при этом фенил, при необходимости, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галоалкокси, или CH2CN,
при условии, что либо все R2-R5 означают водород, либо один, два или три из R2-R5 являются отличными от водорода,
и его соли.
2. Соединение формулы (I-В)
в которой R1, X1, X2, X3 и X4 имеют значения, как определено в п.1,
и его соли.
3. Соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в п.1 или 2, в которых
R1 выбран из водорода и C1-C4-алкила;
X1 выбран из азота и C-R2;
X2 выбран из азота и C-R3;
X3 выбран из азота и C-R4;
X4 выбран из азота и C-R5,
при условии, что либо все X1-X4 означают соответствующую группу C-R, либо один или два из X1-X4 представляют собой азот; и
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоалкокси, циано, амино, нитро, моно- или диметиламино, гидрокси, карбоксила, C3-C7-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиенила и тиазолила, при этом 5-6-членный гетероарил, при необходимости, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4-алкила и фенила, при этом фенил, при необходимости, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галоалкокси,
при условии, что либо все R2-R5 означают водород, либо один, два или три из R2-R5 являются отличными от водорода,
и его соли.
4. Соединение формулы (I-A) или (I-B) по любому из пп.1-3, в которых
R1 выбран из водорода и метила;
X1 означает C-R2;
X2 означает C-R3;
X3 означает C-R4;
X4 означает C-R5;
R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из водорода и фтора;
R5 выбран из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоалкокси, циано, амино, нитро, диметиламино, гидрокси, карбоксила, C3-C7-циклоалкила, триазолила (присоединенных через N), тиазолила, тиенила, пиридила, имидазолила, пирролила, пиразолила (присоединенных через N или С), при этом пиразолил, при необходимости, замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4-алкила и фенила, при этом фенил, при необходимости, замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галоалкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галоалкокси,
при условии, что либо все R2-R5 означают водород, либо один или два из R2-R5 являются отличными от водорода,
и его соли.
5. Соединение формулы (I-A) или (I-B) по любому из пп.1-4, в которых
R1 означает водород;
X1 означает C-R2;
X2 означает C-R3;
X3 означает C-R4;
X4 означает C-R5;
R2-R4 означают водород;
R5 означает хлор,
и его соли.
6. Способ получения соединения формулы (IV)
в которой каждый из R1, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное в любом из пп.1-5; и
R6 представляет собой аминозащитную группу,
где [А] соединение формулы (II-A)
в которой R1 имеет значение, указанное выше; и
R6 представляет собой аминозащитную группу,
подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой каждый из X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное выше,
в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии основания с получением соединения формулы (IV)
в которой каждый из R1, R6, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное выше.
7. Способ получения соединения формулы (IV)
в которой каждый из R1, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное в любом из пп.1-5; и
R6 представляет собой аминозащитную группу,
где [В] соединение формулы (II-B)
в которой R1 имеет значение, указанное выше; и
R6 представляет собой аминозащитную группу,
подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой каждый из X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное выше,
в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии основания с получением соединения формулы (IV)
в которой каждый из R1, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное в любом из пп.1-5; и
R6 представляет собой аминозащитную группу.
8. Способ получения соединений формулы (I-B)
в которой каждый из R1, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное в любом из пп.1-5,
путем взаимодействия соединения формулы (IV)
в которой каждый из R1, X1, X2, X3 и X4 имеет значение, указанное в любом из пп.1-5; и
R6 представляет собой расщепляемую кислотой аминозащитную группу,
с кислотой.
9. Способ получения соединения формулы (I-A)
как определено в любом из пп.1-5,
в котором соединение формулы (I-B)
как определено в любом из пп.2-6,
обрабатывают основанием.
10. Ингибитор плазминогена, представляющий собой соединение формулы (I-A) или (I-B) или его соль, как определено в любом из пп.1-5.
11. Применение соединения формулы (I-A) или (I-B) или их соли, как определено в любом из пп.1-5, для лечения и/или профилактики острых и рецидивных кровотечений у пациентов с или без наследственных или приобретенных исходных нарушений свертываемости крови.
12. Применение по п.11, причем указанное кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, состоящей из меноррагии, послеродового кровотечения, геморрагического шока, травм, хирургического вмешательства, хирургического вмешательства на ЛОР-органах, стоматологических операций, хирургического вмешательства на органах мочеполовой системы, на предстательной железе, гинекологических операций, хирургического вмешательства на органах сердечно-сосудистой системы, операций на позвоночнике, трансплантации печени или легких, апоплексии, заболеваний печени, наследственного ангионевротического отека, носового кровотечения и синовита, а также повреждения хрящей вследствие гемартроза.
13. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики острых и рецидивных кровотечений у пациентов с или без наследственных или приобретенных исходных нарушений свертываемости крови, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено в любом из пп.1-5, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
|
