(11)	029352 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201690408
(22)	2014.09.22
(51)	C07D 405/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) C07D 239/91 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 473/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 25/10 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01)
(31)	13185856.5
(32)	2013.09.25
(33)	EP
(43)	2016.07.29
(86)	PCT/EP2014/070100
(87)	WO 2015/044075 2015.04.02
(71)	(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)	Биманс Барбара (CH), Губа Вольфганг (DE), Ешке Георг, Риччи Антонио (CH), Рюхер Даниэль (FR), Виейра Эрик (CH)
(74)	Хмара М.В., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА

(57) 1. Соединение формулы I

где Y представляет собой N или C-R^1';

G представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила с различными положениями атома N, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, пиразолила или тиадиазолила, которое, возможно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, замещенного галогеном, или NRR';

R и R' образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный кислород;

R¹ представляет собой водород, галоген или C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном;

R^1' представляет собой водород или галоген;

R² представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или оксетанил или

R² связан с ближайшим атомом углерода в группе G с образованием группы -СН₂СН₂-;

R³ представляет собой фенил или пиридинил;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

2. Соединение формулы IA по п.1

где G представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила с различными положениями атома N, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, пиразолила или тиадиазолила, которое, возможно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, замещенный галогеном или NRR'; R и R' образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный кислород;

R¹ представляет собой водород, галоген или C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном;

R^1' представляет собой водород или галоген;

R² представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или оксетанил или

R² связан с ближайшим атомом углерода в группе G с образованием группы -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

3. Соединение формулы IA, где соединения представляют собой

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион;

8-хлор-3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилхиназолин-2,4-дион;

7-хлор-3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7-диметилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-этил-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион;

1-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,7-диметилпурин-2,6-дион;

2-(2-хлор-4-(фенилэтинил)фенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хиназолин-1,3(2Н)-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилптеридин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-фтор-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-7,8-дифтор-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропилптеридин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион;

3-(2,6-дифтор-4-фенилэтинилфенил)-1-метил-1Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7-диметилхиназолин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

2-(2,6-дифтор-4-(фенилэтинил)фенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хиназолин-1,3(2Н)-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-метилтиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2,4-диметилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,4-диметилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-изопропил-1-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,8-диметилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-метил-[1,2,5]тиадиазоло[3,4-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-изопропил-[1,2,5]тиадиазоло[3,4-d]пиримидин-5,7-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,5-диметилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)хиназолин-2,4-дион;

6-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-метил-2-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7-дион;

6-(2-хлор-4-фенилэтинилфенил)-4-метил-4Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-циклобутилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-изопропил-1-метилхиназолин-2,4-дион;

8-хлор-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

5-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2,7-диметилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-дион;

5-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7-диметилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-дион;

5-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-7-изопропил-2Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-дион;

3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-(оксетан-3-ил)хиназолин-2,4-дион;

6-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-4-метилтиазоло[5,4-d]пиримидин-5,7-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропилптеридин-2,4-дион;

1-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,7-диметилпурин-2,6-дион;

3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-метокси-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-фтор-4-(2-фенилэтинил)-6-(трифторметил)фенил]-1-изопропилхиназолин-2,4-дион или

8-(2,2-дифторэтокси)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метилхиназолин-2,4-дион.

4. Соединение формулы IB по п.1

где G представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила с различными положениями атома N, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, пиразолила или тиадиазолила, которое, возможно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, замещенного галогеном или NRR';

R и R' образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный кислород;

R¹ представляет собой водород, галоген или C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном;

R² представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или оксетанил или

R² связан вместе с ближайшим атомом углерода в группе G с образованием группы -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

5. Соединение формулы IB, где соединения представляют собой

3-[3-хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1-метилхиназолин-2,4-дион;

3-[3-хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1-изопропилхиназолин-2,4-дион;

3-[3-хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион;

2-(3-хлор-5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хиназолин-1,3(2Н)-дион;

1-метил-3-[5-(2-фенилэтинил)-3-(трифторметил)-2-пиридил]хиназолин-2,4-дион;

3-[3-фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион;

1-изопропил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]хиназолин-2,4-дион;

6-[3-фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион или

6-[3-хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион.

6. Соединение формулы IC по п.1

где G представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила с различными положениями атома N, имидазолила, пиразинилаа, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, пиразолила или тиадиазолила, которое, возможно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, замещенного галогеном или NRR';

R и R' образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный кислород;

R¹ представляет собой водород, галоген или C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном;

R^1' представляет собой водород или галоген;

R² представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или оксетанил или

R² связан вместе с ближайшим атомом углерода в группе G с образованием группы -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

7. Соединение формулы IC, где соединения представляют собой

3-[2-хлор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-изопропилптеридин-2,4-дион;

3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,7-диметилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион;

2-(2,6-дифтор-4-(пиридин-3-илэтинил)фенил)-5,6-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хиназолин-1,3(2Н)-дион;

3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-изопропилхиназолин-2,4-дион;

3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион;

6-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

6-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион;

3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-(оксетан-3-ил)хиназолин-2,4-дион или

3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,8-диметилхиназолин-2,4-дион.

8. Соединение формулы ID по п.1

где G представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридинила с различными положениями атома N, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, пиразолила или тиадиазолила, которое, возможно, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, замещенного галогеном или NRR';

R и R' образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный кислород;

R¹ представляет собой водород, галоген или C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном;

R² представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или оксетанил или

R² связан вместе с ближайшим атомом углерода в группе G с образованием группы -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

9. Соединение формулы ID по п.8, где соединение представляет собой 6-[3-хлор-5-[2-(3-пиридил)этинил]-2-пиридил]-4-изопропил-2-метилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион.

10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 в качестве терапевтически активного вещества.

11. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 при лечении болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, для нейропротекции, при лечении рака, депрессии и сахарного диабета типа 2.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

13. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, для нейропротекции, для лечения рака, депрессии и сахарного диабета типа 2.

14. Способ лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, рака, депрессии, сахарного диабета типа 2 и нейропротекции, где данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-9.