(11)	029296 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201591738
(22)	2014.03.14
(51)	C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 213/69 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 1/06 (2006.01)
(31)	PCT/CN2013/072683; PCT/CN2013/090059; PCT/CN2014/072449
(32)	2013.03.15; 2013.12.20; 2014.02.24
(33)	CN
(43)	2016.01.29
(86)	PCT/IB2014/059817
(87)	WO 2014/141187 2014.09.18
(71)	(73) ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Эйдам Хилари Шенк, Демартино Майкл П. (US), Гун Чжень, Гуань Ами Хойпин (CN), Раха Каушик (US), У Чэньдэ, Ян Хайин, Юй Хайюй, Чжан Чжилю (CN), Чэунг Муй (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕАРАНЖИРОВАННОЙ В ПРОЦЕССЕ ТРАНСФЕКЦИИ (RET) КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение в соответствии с формулой (I)

где R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкокси;

каждый R² независимо представляет собой галоген;

R³ представляет собой фенил, пиразолил, изоксазолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₆)алкила, галоген(C₁-C₆)алкила, циано, имидазолила, пиразолила, тетразолила, оксадиазолила, -OR⁴ и -CONR⁵R⁶, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси или -NR⁵R⁶ и где указанные имидазолил, пиразолил, тетразолил или оксадиазолил необязательно замещены (C₁-C₄)алкилом;

R⁴ представляет собой (C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен гидроксилом или -NR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода или (C₁-C₄)алкила; или

R⁵ и R⁶, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота, где указанное кольцо необязательно замещено (C₁-C₄)алкилом; и

n имеет значение 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, представленное формулой (II)

где X представляет собой N или CR¹⁰;

R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкокси;

каждый R² независимо представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой (C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен гидроксилом или -NR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода или (C₁-C₄)алкила; или

R⁵ и R⁶, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота, где указанное кольцо необязательно замещено (C₁-C₄)алкилом;

R⁷ представляет собой водород, галоген или (C₁-C₄)алкокси;

R⁸ представляет собой водород, галоген, (C₁-C₆)алкил, галоген(C₁-C₆)алкил, циано, имидазолил, пиразолил, тетразолил, оксадиазолил, -OR⁴ или -CONR⁵R⁶, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси или -NR⁵R⁶ и где указанные имидазолил, пиразолил, тетразолил или оксадиазолил, каждый, необязательно замещены (C₁-C₄)алкилом;

R⁹ представляет собой водород, галоген или галоген(C₁-C₄)алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, галоген, галоген(C₁-C₄)алкил, имидазолил, пиразолил, тетразолил или оксадиазолил, где указанные имидазолил, пиразолил, тетразолил или оксадиазолил, каждый, необязательно замещены (C₁-C₄)алкилом; и

n имеет значение 1 или 2;

при условии что, когда X представляет собой CR¹⁰, по меньшей мере один из R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R⁷ представляет собой водород или фтор.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2 или 3, где R⁸ представляет собой водород, фтор, хлор, (C₁-C₆)алкил, галоген(C₁-C₄)алкил, циано, (C₁-C₄)алкокси, гидрокси(C₂-C₄)алкокси-, амино(C₂-C₄)ал­кокси-, ((C₁-C₄)алкил)амино(C₂-C₄)алкокси-, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино(C₂-C₄)алкокси- или -CONH₂, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, амино, ((C₁-C₄)алкил)амино- или ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино-.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R⁸ представляет собой водород или (C₁-C₆)алкил, где указанный (C₁-C₆)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C₁-C₄)алкокси, амино, ((C₁-C₄)алкил)амино- или ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино-.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.2-5, где R⁹ представляет собой галоген(C₁-C₄)алкил.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.6, где R⁹ представляет собой трифторметил.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.2-7, где X представляет собой СН.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.2-7, где X представляет собой N.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-9, где R¹ представляет собой этокси.

11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-10, где каждый R² представляет собой фтор.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторме­тил)пиридин-3-ил)ацетамид;

N-(6-этокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфе­нил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дифторфенил)-N-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-(трифтор­метил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-фторфенил)-N-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-фторфе­нил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,6-дифторфенил)-N-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-(трифтор­метил)фенил)ацетамид;

N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфе­нил)ацетамид;

N-(6-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид;

N-(6-(2-цианопропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-(трифторме­тил)фенил)ацетамид;

N-(6-(цианометил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

N-(6-(1-цианоэтил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)аце­тамид;

N-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

N-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-(трифторме­тил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

N-(2,5-дифторфенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

4-(2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамидо)-2-(трифторметил)бензамид;

N-(2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфе­нил)ацетамид;

N-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)аце­тамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(6-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-фторфенил)-N-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид;

N-(3-(1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид;

N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)аце­тамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(2-морфолиноэтокси)-5-(трифтор­метил)фенил)ацетамид;

2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(1-метил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)ацетамид;

N-(4-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-3-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

N-(3-(2H-тетразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид или

N-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-2-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой:

14. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать реаранжированную в процессе трансфекции (RET) киназу, включающая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп.1-13, и фармацевтически приемлемый эксципиент.