(11)	027986 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201590909
(22)	2013.12.10
(51)	C07D 249/12 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)
(31)	61/739,906
(32)	2012.12.20
(33)	US
(43)	2015.12.30
(86)	PCT/US2013/074197
(87)	WO 2014/099503 2014.06.26
(71)	(73) ИНСЕПШН 2, ИНК. (US)
(72)	Сток Николас Саймон, Чен Остин Чи-ю, Браво Ялда Мостофи, Джасинто Джейсон Дуарте, Баккей Джилл Мелисса, Стирнс Брайан Эндрю, Кларк Райан Кристофер (US)
(74)	Нилова М.И. (RU)
(54)	СОЕДИНЕНИЯ ТРИАЗОЛОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль,

где А1 представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил;

А2 представляет собой А2а

где часть А2а, обозначенная как Het, представляет собой фенил или пиридил;

X представляет собой -СН₂СН₂СН₂- или -CF₂CH₂CH₂-;

Y представляет собой О;

каждый из R¹, R² и R³ представляет собой водород;

каждый из R⁴ и R^4' независимо выбран из группы, состоящей из:

(a) водорода,

(b) -N(R⁷)S(=O)₂R⁸,

(c) -O-R⁷,

(d) -C_1-4алкил-N(R⁷)S(=O)₂(R⁸),

(e) -С_1-6алкил-C(=О)OH,

(f) -С_3-6циклоалкил-C(=O)OH,

(g) -C(=O)OH,

(h) тетразолила,

(i) -C_1-6алкила,

(j) галогена и

(k) -O-C_1-6алкил-N(R⁷)(R⁸),

при условии, что по меньшей мере один из R⁴ и R^4' не представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -C_1-6алкил;

R⁶ представляет собой -C_1-6алкиларил, где арильная часть R⁶ представляет собой фенил, монозамещенный C_1-6алкилом;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо выбран из следующего:

(а) водород,

(b) -C_1-6алкил,

(c) -арил,

(d) -C_1-6алкиларил и

(e) -C_1-6алкил-С_3-6циклоалкил,

где арил вариантов (с) и (d) представляет собой фенил;

каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо выбран из следующего:

(a) водород и

(b) -C_1-6алкокси.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X представляет собой -CH₂CH₂CH₂-.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что часть А2а, обозначенная как Het, представляет собой фенил.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А1 представляет собой фенил.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый из R⁴ и R^4' независимо выбран из группы, состоящей из:

(a) -N(R⁷)S(=O)₂R⁸,

(b) -O-(R⁷),

(c) -С_1-6алкил-C(=O)OH,

(d) -C(=O)OH,

(e) тетразолила,

(f) -C_1-6алкила и

(g) галогена.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой этил.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R⁶ представляет собой бензил, замещенный трет-бутилом.

8. Соединение по п.1 формулы 1а

где каждый R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород;

каждый R⁴ и R^4' независимо выбран из группы, состоящей из:

(a) -N(R⁷)S(=O)₂R⁸,

(b) -O-(R⁷),

(c) -С_1-6алкил-C(=O)OH,

(d) -C(=O)OH,

(е) тетразолила,

(f) -C_1-6алкила и

(g) галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8 формулы 1b

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты,

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты,

1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-метокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты,

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-пропокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

N-(6-(3-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)фенил)пи­ридин-3-ил)бензолсульфонамида,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-метокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-метил-[1,1'-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

2-(4-(бензилокси)-3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-(цикло­пропилметокси)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-фтор-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-6-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-пропокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты,

N-((3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил)бензолсульфонамида,

3-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-метокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)пропановой кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-дифторпропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

N-(6-(3-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-дифторпро­пил)фенил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамида,

2-(5-(6-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)пиридин-2-ил)-2-метоксифенил)уксусной кислоты,

3-(3-(3'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)пропил)-1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она,

2-(5-(4-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)пиримидин-2-ил)-2-этоксифенил)уксусной кислоты,

2-(5-(6-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)пиримидин-4-ил)-2-этоксифенил)уксусной кислоты,

(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-метокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-этокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-пропокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-изопропокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты и

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-(2-(диметил­амино)этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

1-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-пропокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)-уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-4-фторо-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

2-(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-дифторпропил)-4-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-этокси-[1,1'-дифенил]-3-ил)уксусной кислоты,

(3'-(3-(1-(4-(трет-бутил)бензил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-3-пропокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусной кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения рака, выбранного из рака предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза человека и меланомы, путем введения субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.